基质金属蛋白酶9及动脉粥样硬化及斑块稳定性.docVIP

基质金属蛋白酶9与动脉粥样硬化及斑块稳定性 　　作者：李骊华,雷寒　　作者单位：重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016 　　【关键词】 基质金属蛋白酶9,动脉粥样硬化,斑块稳定性 　　冠心病是严重危害人类健康的常见病和多发病，其病理基础是动脉粥样硬化(AS)。AS不稳定斑块的破裂是急性冠状动脉综合征(ACS)包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、心源性猝死的主要原因。基质金属蛋白酶(MMPs) 是一种Zn2+和Ca2+依赖性的酶家族，能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解，从而削弱AS斑块纤维帽的结构,促进斑块破裂和血栓形成。根据其底物特异性主要分为四大类：胶原酶、明胶酶、基质溶酶及膜蛋白酶类〔1〕。MMP9，又称明胶酶B，是MMP 家族中的一个重要成员,其作用底物包括Ⅳ胶原(粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分)、Ⅴ型胶原、明胶及弹性蛋白等。因此深入研究MMP9 与AS斑块稳定性的关系，寻找稳定斑块及预防斑块破裂的策略和方法对降低AS病的致残致死率有至关重要的意义。 　　1 MMP9概述 　　MMP9以92 kD的酶原形式分泌。MMP9前体可由单核细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、泡沫细胞、成纤维细胞及肿瘤细胞等分泌,在87位氨基酸残基或附近被酶解激活，参与炎症反应、组织构型、创伤修复、基质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。近年的研究表明，MMP能持续降解间质的纤维类胶原,在ECM重塑中具有重要作用,参与多种生理及病理损伤过程。 　　1.1 MMP9基因组成、结构和功能 　　是已发现的MMPs中分子量最大的酶,人MMP9基因全长26 000位于20q11.2q13.1,含有13个外显子和12个内含子,编码92 kD蛋白。MMP9的蛋白组成从N端到C端主要包括信号肽序列、前肽序列、催化域、锌离子结合位点、纤维黏连蛋白样功能域(可结合明胶)和Ⅴ型胶原样功能域(提供多种低聚糖结合位点)。与其他MMPs家族成员相比,Ⅴ型胶原样功能域为MMP9所特有。前导肽序列内含有保守的PRCGVPD,其中保守的半胱氨酸残基在MMP9的酶原活化中有重要作用。催化区含有两个锌离子结合区及至少一个钙离子结合区。催化区有一与锌离子结合的HEFGHALGLDH序列和保守的蛋氨酸与MMP9活化有关。 　　1.2 MMP9活性的调节 　　MMP9以酶原形式分泌到细胞外,通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活,选择性地与ECM成分结合。MMP9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP9的生理性抑制物(TIMP)3个水平实现。许多细胞因子如:白介素1(IL1)、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNFΑ)可刺激MMP9基因的表达。而转移生长因子Β(TGFΒ)、Α2巨球蛋白、肝素、皮质类固醇等则可抑制MMP的合成。通过上述环节间的相互作用,对维持人体MMP9的稳态具有重要的作用。 　　2 AS进程及不稳定斑块 　　Ross的炎症假说是AS的主要发病机制〔1〕。该假说的要点:①AS是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程，此过程由炎症反应介导。②此炎症反应的特点:出现单核或巨噬细胞、活化T细胞和纤维化，尤多见于血管分支及流出口;体液及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及AS的发生发展。③AS不稳定斑块的破裂造成血栓，形成ACS，其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。Ross认为，炎症反应在AS斑块向不稳定进展时起重要作用。病理学研究证实，不稳定斑块的特点是:大的脂核，薄的纤维帽中胶原与血管平滑肌细胞较少，而有较多炎性细胞浸润(主要是巨噬细胞与T淋巴细胞)。不稳定AS斑块破裂可导致急性冠脉事件和脑卒中。 　　3 MMP9与ACS 　　MMP是导致AS斑块不稳定的重要因素〔2〕。研究发现MMP升高与纤维帽变薄、不稳定型心绞痛及急性心肌梗死(AMI)的发生密切相关〔3～5〕。Zouridakis等〔6〕对124例稳定心绞痛患者的研究显示MMP9是AS 病变进展的独立预测因子。Manginas等〔7〕发现102例ACS患者其外周静脉血MMP9水平明显升高。 Funayama等〔8〕发现36例AMI患者梗死相关动脉及升主动脉血浆MMP9水平明显升高。Inokabo等〔9〕发现ACS患者血浆MMP9水平于发病后12 h较正常人和稳定性心绞痛病人明显升高。Kai等研究发现ACS患者周围静脉血MMP9水平明显增高,经治疗症状稳定后其水平下降,说明MMP9的激活可能导致斑块的不稳定性。利用大鼠 MI 模型观察到,MMP2，9，13 水平在冠脉闭塞后1 w内升高。也有报