临床遗传学实验室的标准和指导方针(脆性X综合征）.docVIP

美国医学遗传学学会（ACMG） 临床遗传学实验室的标准和指导方针 2006版 脆性X综合征检测的技术标准和指导方针：对于美国医学遗传学学会制订的临床遗传学实验室标准和指导方针的有关特殊疾病的补充修正。 序言： 美国医学遗传学实验室质量保证委员会承担着保证遗传检测的施行和结果解释的高技术标准的任务。其中一部分工作就是通过出版《美国医学遗传学学会关于临床遗传学实验室的标准和指导方针》来完成的，这份文件于1999年第二次出版并可在网上查阅（/Pages/ACMG_Activities/stds-2002/stdsmenu-n.htm）CAP）的质量保证标准，其范围包括合理的样本资料，分析确认，熟练操作和质量控制方法。 FX2 脆性X综合征的背景 FX2.1 基因代号和染色体定位 FMR1是经国际人类基因组组织命名委员会确认的基因代号(www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/)，该基因过去也曾被称之为FXA,染色体定位于Xq27.3 FX2.2 OMIM Number: 309550 FX2.3临床简述 脆性X综合征的特征包括特异性的认知缺陷和有一定特点但非特异的生理特征和行为。大多数前突变携带者并不表现脆性X综合征的相关特征，但是有一些重复次数较高（大于100）的前突变携带者存在学习困难、情绪问题甚至精神发育迟缓等异常1。女性前突变携带者有患卵巢功能早衰的高风险2-6。老年男性前突变携带者则有患脆性X连锁震颤/共济失调综合征（FXTAS）的报道。FXTAS是一种迟发的进行性的意向震颤和共济失调，通常伴有进行性的认知和行为障碍，包括失忆、焦虑、孤僻、执行功能缺乏和痴呆7-11。老年女性前突变携带者也有可能表现出运动障碍的症状，但十分罕见12。两种前突变相关的病症的外显率都是与年龄相关的，但目前还没有精确的年龄统计评估数据。想了解这类疾病的更多信息，请登陆基因临床在线和国家脆性X基金会网站. FX 2.4 遗传方式 尽管脆性X综合征的遗传方式因为不稳定的重复突变序列的存在显得十分复杂，但FMR1基因突变仍属于X连锁遗传。在典型的脆性X家系中，处于5’端非翻译区的CGG重复在一代或几代人当中呈阶梯式的扩展。小的扩展（前突变）一般不会造成认知缺陷，但大的扩展（全突变）无论在男性还是女性当中都会导致异常。除了极少数情况外，导致全突变的扩展根源一般都来自女性。 FX2.5 基因描述和正常基因产物 FMR1的基因产物是FMRP，脆性X智力低下蛋白，一种表达广泛的RNA结合蛋白。脆性X综合征正是由于这种脆性X智力低下蛋白（FMRPFMRP是一种选择性的RNA结合蛋白，它能组成一种与多聚核糖体有关的信使核糖核蛋白复合体13。FMRP已经被体外实验验证为一种蛋白质翻译的抑制剂14。从神经水平上来说的话，脆性X综合征的病人脑部与正常人不同，其皮层的树突棘长而纤细15-16。这些树突棘位于刺激突触传递发生的位置。FMRP表现出了与“野生型”神经原的树突棘中的多聚核糖体的相关性17。由此可以推论，FMRP是一种在树突细胞内回应树突刺激信号，调控蛋白质合成的翻译抑制剂18。在脆性X综合征患者的脑部，由于缺乏FMRP的正常抑制作用，特定的翻译信号可能就被放大19。FMR1基因的mRNA表达研究证明前突变扩展干扰了基因表达，并且会导致生理上的不良后果，特别是与FXTAS和卵巢衰竭相关的后果。在前突变携带者的淋巴细胞和转化淋巴细胞中，均发现了FMRP减少的现象20-21。Kenneson21等通过高敏感性荧光测定的方法证明即使只比普通范围的上限多一点的扩展都会导致个体的FMRP减少。而在前突变携带者中，这种减少是与FMR1的mRNA增加相关的20-22。当CGG重复序列的扩展达到前突变范围时，就会改变FMR1 mRNA的正常转录——大多数的下游起始位点变成了上游位点————这种可变起始位点的改变可能与FMR1 mRNA转录水平的提高有关23。 FX 2.6 突变机理和异常的基因产物 脆性X综合征是由于FMRP蛋白产量减少甚至缺失造成的。理论上来说，任何缺失或失活性突变都会造成这种后果，但超过99%的病例都是因为FMR1基因的5非翻译区CGG重复片断扩张造成的。大片断的CGG重复扩展还与超甲基化和转录抑制有关。 FX 2.7 突变列表 除了CGG重复突变之外，其它突变也有发现，在人类基因突变数据库www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html有这类突变的列表。但对于这些相对罕见的突变的检测指导并不在本文件讨论范围内。 FX 2.8 普通突变的发病率以及种族相关性 世界上所有主要民族都表现出FMR1基因CGG区域扩展的易感性。24-25 FX 2.8.1 全突变：Crawford在其综述中指出脆性X综合征在高加索普通男性人群