病理生理学之细胞凋亡的机制.docVIP

三、细胞凋亡的机制 （一）氧化损伤：氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2等）可直接诱 导凋亡，抑制SOD的活性也可导致凋亡。 机制：1、氧自由基激活P53基因；2、活化多聚ADP核糖转移 酶；3、攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；4、 激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；5、引起细胞膜结构破坏，使Ca2+ 通透性增加；6、活化核转录因子NF-κB，AP-1等，加速细胞凋亡相 关基因的表达。 （二）钙稳态失衡 机制：1、激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶；2、激活谷氨酰胺 转移酶，利于凋亡小体形成；3、激活核转录因子；4、Ca2+在ATP配 合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于DNA内切酶切割DNA。 （三）线粒体损伤： 机制：线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导 因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因 子从线粒体逸出。 四、凋亡与疾病 （一）细胞凋亡不足：肿瘤、自身免疫病。 （二）凋亡过度： 1、心血管疾病 　　心肌缺血与缺血-再灌注损伤：此类细胞凋亡的特点—缺血早期 以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为 主，周边部分以细胞凋亡为主；轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血 通常发生坏死；缺血-再灌注损伤时发生的凋亡比同时间的单纯缺血 更严重；急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，慢性、轻度的以凋 亡为主。 　　心力衰竭：此过程中，氧化应激、压力或容量负荷过重、神经内 分泌失调、细胞因子、缺血、缺氧都可诱导心肌细胞凋亡。 2、神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病，多发性硬化症等。AD造成 神经元丧失的主要机制是细胞凋亡—与Ca2+内流增加，激活与β-淀 粉样蛋白合成增加有关的基因，神经元内β-淀粉样蛋白合成增加， 从而导致神经元凋亡。 3、病毒感染：HIV感染导致CD4+淋巴细胞发生凋亡的因素： （1）gp120与CD4+受体分子结合触发CD4+淋巴细胞凋亡。 （2）合胞体形成：受HIV感染的大部分CD4+淋巴细胞逐步融合形成 合胞体，在这个过程中或之后即可发生凋亡 （3）Fas基因表达上调：使CD4+淋巴细胞对Fas介导的凋亡敏感性提 高。 （4）T细胞激活：HIV感染引起CD4+淋巴细胞处于被激活状态，但与 正常情况不同的是，CD4+淋巴细胞不但不发生增殖，反而发生凋亡。 因为所处环境中生长因子的不足所致。 （5）细胞因子：TNF可通过与TNF受体-1结合而启动死亡程序，也 可刺激CD4+淋巴细胞产生大量氧自由基，通过氧化应激触发凋亡。 （6）tat蛋白：HIV感染的细胞产生，可自由透过细胞膜。进入CD4+ 淋巴细胞，诱导细胞产生氧自由基，增强Fas抗原表达而提高细胞对 凋亡的敏感性。 （7）HIV慢性感染阶段：受感染的CD4+淋巴细胞可作为效应细胞，未 受感染的CD4+淋巴细胞可作为其靶细胞而被诱导发生凋亡。（这是慢 性HIV感染时CD4+淋巴细胞减少的主要原因）。 （三）细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化即属于此种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑 肌细胞而言则是凋亡不足。 五、细胞凋亡在疾病防治中的意义 1、利用凋亡相关因素 　　外源性TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡的机制：抑制Bcl-2抗凋亡作 用；激活ICE--促进凋亡细胞的解体；引发氧化应激，增强P53的促 凋亡作用。 2、干预凋亡信号转导： 　　阿霉素刺激肿瘤细胞在其细胞膜上表达Fas/FasL，导致肿瘤细 胞间相互作用、交联、引起凋亡。SPP具有转递增殖信号拮抗凋亡的 作用。 　　3、调节凋亡相关基因：野生型P53突变后其诱导肿瘤细胞凋亡 的效应减弱。 　　4、控制凋亡相关的酶：凋亡执行阶段核酸内切酶和Caspases发 挥关键性作用，抑制其活性，可阻止细胞凋亡。另外提升细胞内Ca2+ 水平可加速凋亡。 　　5、防止线粒体跨膜电位的下降。 第十章 应激 一、应激和应激原的概念 　　应激：机体在收到各种因素刺激时所出现的非特异性全身反应。 刺激因素被称为应激原。 　　应激原可分为三大类：环境因素、机体的内在因素（自稳态失衡）、 心理社会因素。 二、应激反应的基本表现 基本的表现是以蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质轴和 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的强烈兴奋为代表的神经内分泌反应。 （一）应激的神经内分泌反应 1、蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统（LC/NE） 　　该神经内分泌轴的基本组成单元为脑干的去甲肾上腺素能神经 元及交感-肾上腺髓质系统。蓝斑作为该系统的中枢位点，上行主要 与大脑边缘系统密切联系，成为应激时情绪/认知/行为功能变化的结 构基础。下行则主要至脊髓侧角，调节交感-肾上腺髓质系统的功能。