新药新剂型设计.docVIP

新药新剂型设计 姓名＿＿＿＿＿＿ 班级＿＿＿＿＿＿ 学号＿＿＿＿＿＿ 1.简述生物体内化学信号分子的种类和作用，举1-2例说明针对化学信号分子在体内的转导过程进行合理药物设计的方法。化学信号分子的种类根据信号分子的溶解性分为水溶性信息和脂溶性信息，前者作用于细胞表面受体，后者要穿过细胞质膜作用于胞质溶胶或细胞核中的受体。激素是由内分泌细胞（如肾上腺、睾丸、卵巢、胰腺、甲状腺、甲状旁腺和垂体）合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素，参与细胞通讯的激素有三种类型：蛋白与肽类激素、类固醇激素、氨基酸衍生物激素。 　　通过激素传递信息是最广泛的一种信号传导方式，这种通讯方式的距离最远，覆盖整个生物体。在动物中，产生激素的细胞是内分泌细胞，所以将这种通讯称为内分泌信号（endocrine signaling）。 局部介质（local mediators）局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。通常将这种信号传导称为旁分泌信号以便与自分泌信号相区别。有时这种信号分子也作用于分泌细胞本身，如前列腺素（prostaglandin，PG）是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物（主要是由花生四烯酸合成的），它不仅能够控制邻近细胞的活性，也能作用于合成前列腺素细胞自身，通常将由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自分泌信号（autocrine signaling）。 神经递质（neurotransmitters）神经递质是由神经末梢释放出来的小分子物质，是神经元与靶细胞之间的化学信使。由于神经递质是神经细胞分泌的，所以这种信号又称为神经信号（neuronal signaling）。 化学信号分子多细胞生物中有几百种不同的信号分子在细胞间传递信息，这些信号分子中有蛋白质、多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、胆固醇、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体分子等。 　　其实，信号分子本身并不直接作为信息，它的基本功能只是提供一个正确的构型及与受体结合的能力，就像钥匙与锁一样，信号分子相当于钥匙，因为只要有正确的形状和缺齿就可以插进锁中并将锁打开。至于锁开启后干什么，由开锁者决定了。2.举例说明体内代谢在新药设计中的应用。药物研究是一个复杂的过程，可以有多种不同方法、技术和策略，但都有一个共同的目标，即开发新的治疗疾病的药物。药物代谢与药物动力学作为药理学的重要分支在药物的发现及开发过程中起到越来越重要的作用。 为了避免先导化合物出现口服吸收不佳、生物转化多态性、配伍用药可能出现交互反应及毒性等缺点，应该用体外(in vitro)、体内(in vivo)及计算机模拟(in silico)的方法对先导物的药物代谢和药物动力学特征进行早期高通量快速评价，评价内容包括口服吸收特征、首过效应、血浆蛋白结合率、透过血脑屏障的能力、代谢稳定性、药物代谢酶、对代谢酶的诱导和抑制、生物转化多态性、药物间相互作用、细胞毒性、代谢产物的活性及毒性等吸收、分布、代谢、排泄及毒性(absorption，distribution，metabolism，excretion and toxicity，ADME／T)性质等。药物对CYP450等药物代谢酶的诱导或抑制是临床上产生药物-药物相互作用，引起多种严重不良反应的根本原因将药物代谢及药物动力学评价用于新药的设计与发现，利用此方法发现了新的非甾体抗炎药—水杨酸糖苷甲酯类化合物，并证明了其良好的药理活性及较小的胃肠道不良反应，在非甾体抗炎药的研究中提供一种新型的有效化合物和研发思路。化合物对CYP450诱导作用的高通量评价方法研究及应用 CYP450是人体内代谢清除药物等外源物的主要代谢酶，对于保护机体免受外源物毒性起到重要作用。同样，核受体介导的CYP450诱导表达也是一种对机体的反馈性保护反应，但在当前联合用药被普遍应用的状况下，这种保护性反应却会造成药物与药物的代谢性相互作用。因此，在药物发现及开发的早期阶段及早预测化合物的这种代谢性质，及时阻止可诱导CYP450的化合物进入开发阶段或进行选择性开发，将可以大大减少临床上发生药物代谢性相互作用的机率，从而增加患者用药的安全性，同时也可以提高药物开发的成功率，降低开发成本。 为了能更加快速、简单且高通量检测大量化合物诱导CYP450的能力，首次建立了基于荧光偏振的评价PXR-配体-共激活子结合的方法，其基本原理为当核受体与配体结合后，核受体构象会发生改变，从而促进了受体与共激活子的结合。利用核受体LBD及共激活子的LXXLL基序并采用荧光偏振的方法来筛选核受体的配体，不仅适用于PXR，而且适用于所有代谢性核受体，包括“感受”外源物的核受体，如CAR，以及“感受”内源性代谢物的核受体，包括VDR、PPAR、LXR、LRH-1、FX