Luffarin I 的合成和生物活性.docVIP

广州中医药大学 2014-2015学年第二学期《药物合成学》读书报 中药 学院 2013 级 药学 专业 姓名： 寇梓璇 学号： 2013038117 Luffarin I 的逆合成分析 摘要：在过去的几年里，出现了对新的天然药理学活性化合物深入细致的研究。在一般情况下，海洋生物特别是海绵的化学反应导致了新颖的﹑有趣的代谢物以及大量的发现。许多海洋生物产生有毒次级代谢物来对抗掠食者，从而保护自己。Luffarin I就是其中的一种。海绵已经有大量具有生物活性的成分，包括抗拒食，血小板凝集抑制和抗炎的成分。这是首次合成Luffarin I。参与这个合成的关键策略是减少非对映中间体酮。 针对人实体瘤细胞系Luffarin I 显示该范围12-17微米的抗增殖活性。 关键词：逆合成分析 参考文献：Aitor Urosa , Isidro S. Marcos , David Díez , Anna Lithgow , Gabriela B. Plata 3, José M. Padrón and Pilar Basabe. Synthesis and Bioactivity of Luffarin I .Mar Drugs. 2015 Apr 20;13(4):2407-23. 来源：Luffarin I源自澳大利亚海绵。 研究背景：海绵已经有大量具有生物活性的成分，包括抗拒食，血小板凝集抑制和抗炎的成分。 结构： Luffarin I，9（1）的逆合成分析： 第一步：Luffarin I的合成，可以从呋喃中间体着手，其可充当合成关键中间体（3）。 第二步：呋喃环可以通过有机金属加成被添加到醛的侧链。 第三步：侧链可以通过甲基酮的维蒂希烯化反应来获得。 第四步：最后的化合物（6）作为起始材料可从市售的香紫苏醇得到。通过使用已知的逆合成方案，香紫苏醇的降解得到甲基酮。香紫苏醇即(1R,2R,8aS)-十氢-1-(3-羟基-3-甲基-4-戊烯基)-2,5,5,8a-四甲基-2-萘醇，来源为唇形科香紫苏(Salvia SclareL.)花序及茎叶，白色结晶性粉末,有微弱的琥珀香气。 通过对目标产物的结构考察，根据逆合成分析的方法进行逆向的合成策略的推断（如上图所示） Luffarin I全合成及全合成分析: 第一阶段： Luffarin I的全合成以香紫苏醇为原材料： 甲基酮15用已知的逆合成方案，香紫苏醇的降解而获得。 有两种方式获得得甲基的在C-16上的官能：①在两个步骤中与四乙酸铅（LTA），BF 3?Et 2 O中和乙酰氧基的随后的水解（在两个反应中有40％产率）②通过直接（二乙酰氧基碘）苯（DIB）使官能在这两种情况下产生更有利的结果生成16。 然后保护伯羟基以其四氢吡喃基衍生物，具有三苯基溴化鏻，Wittig反应[20-24]与（2-羧乙基）三苯基溴化鏻，所得酸的后续酯化方法是与三甲基甲硅烷（TMSCHN 2）反应产生甲酯18。 酯18，用氢化铝锂（LAH）反应，将所得醇用戴斯 - 马丁氧化剂[25-27]过程，被氧化得到醛19。 3- bromofurane锂衍生物，由3- bromofurane用正丁基锂金属化反应实现的，加入到醛19成为的1:1混合物差向异构体（20A/20B） 试剂和条件: (a) i: (Diacetoxyiodo) benzene (DIB), KOH/MeOH, 0 °C. ii: H2SO4 5%, 0 °C, 1.5 h, 50%; (b) Dihydropyran (DHP), pTsOH, benzene, RT, 100%; (c) (2-carboxyethyl)triphenylphosphonium bromide, n-BuLi, THF/DMSO, ?5 °C; (d) TMSCHN2, benzene/MeOH, 0 °C, 10 min, 56%; (e) LiAlH4, Et2O, 0 °C, 0.25 h, 100%; (f) Dess-Martin Periodinane (DMP), DCM, RT, 0.5 h, 100%; and (g) 3-bromofurane, n-BuLi, Et2O, ?78 °C, 0.5 h, 41%. 第二阶段： 1）该混合物20A /20b中与四丙基高钌酸铵（TPAP）在4-甲基吗啉N-氧化物（NMO）的存在仅导致分解产物。