红细胞生成素在肾疾病领域的应用进展.pdfVIP

709 重组人红细胞生成素在肾疾病领域的应用进展 吴 俊，梅长林 (第二军医大学长征医院肾内科解放军肾脏病中心，上海200003) 关健词:肾功能衰竭;重组人红细胞生成素;肾性贫血;临床治疗应 少，慢性肾衰竭患者血清和透析液中存在有一些不同相对分 用;纯红再障 子质量的毒性产物，这些物质均能抑制骨髓造血祖细胞分化 中圈分类号:R692.5 成红细胞集落形成单位(CFU-E)和红细胞暴发形成单位 文献标识码:A (BFU-E)均有抑制作用，对血红蛋白合成也有抑制作用。此 文章编号:1006-2084(2005)08-0709-03 外，尿毒症毒素还可能以某种方式与细胞的EPO受体结合， 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)，为哺乳动物调节红 使EPO生物活性下降，影响EPO功能;或使骨髓细胞对循环 细胞生成的主要因子，产生于肾脏(90%)及肝脏，它的基本生 中的EPO不起反应，机体不能产生足够数量的红细胞而导致 理功能是刺激骨髓红细胞的生成和释放。1948年Bonsdor与 贫血[61 Jalsvist。首次发现，1985年Jacobs等u]利用基因重组技术表达 鉴于EPO在体内的作用巨大而天然来源却十分有限(主 了重组人促红细胞生成素(recombinanthumanerythropoietin, 要由贫血患者的尿中提取)，人们开始利用基因重组技术进行 rhuEPO)，在临床上主要用于治疗肾性贫血以及肿瘤等各种慢 重组EPO的研究。1985年首次利用基因工程技术合成了 性疾患所伴发的贫血。 rhuEPO,1989年美国Amgen公司的rhuEPO获得了美国FDA的 1 EPO的结构特点和生理特性 批准文号，广泛应用于治疗肾衰竭所致的肾性贫血。在慢性 EPO属肤类激素，是一种单链的酸性糖蛋白。编码EPO 肾衰竭透析患者rhuEPO治疗肾性贫血方面已取得了良好的 基因定位于染色体7g11一22,EPO基因编码生成193个氨基 效果，近来又有大量有关rhuEPO治疗透析前患者肾性贫血的 酸的蛋白质前体，修饰过程中去除27个氨基酸及 1个梭基末 研究报道。Cody等[71回顾了有关慢性肾衰竭透析前EPO治 端的精氨酸(Arg)残基，有4个氨基酸残基被糖基化，形成165 疗方面的多项研究，232例慢性肾衰竭患者接受EPO治疗后 个氨基酸残基组成完整的多肤和糖基构成，相对分子质量为 贫血得到纠正而避免输血，生活质量和耐受力改善。一项包 34x103，多肚链相对分子质量为18.398x10，含有2个二 括了4886例慢性肾衰竭患者的回顾性研究表明透析前使用 硫键(位于7一161位与29一33位),1个胶基末端的Arg残基。 EPO的患者病死率明显低于未使用者。将患者透析前血细胞 EPO的糖基包括3个凡糖链(分别位于Asp24,Asp38,Asp83) 比容维持在正常范围有助于延长存活时间[[71 和一个仇糖链(位于Ser126)，它们的主要成分是甘露糖、岩 此外，rhuEPO纠正贫血后，对肾衰竭患者心血管事件的 藻糖和唾液酸等[[3]。其中，唾液酸在维持EPO分子的酸性、 改善也有很大益处。心血管疾病是慢性肾衰竭最常见的死 阻断细胞表面半乳糖受体结合、防止EPO失活等方面具有重 因。慢性肾衰竭患者肾小球滤过率(GFR)低于正常值的30% 要作用[’]。EPO的三级结构是4条反向平行的a链，同时结 一35%就会出现正细胞正色素性贫血，贫血又是心血管疾病 合靶细胞膜上的2个相邻的EPO受体。健康人在缺氧时由肾 的一个加重因子，因为贫血患者心脏代偿能力有赖于增加心 脏产生EPO，血浆生理浓度为15一25U/Lo 率、左室收缩来增加心排血量，引起心脏左室肥厚及