高血压病基因治疗.docVIP

高血压病的基因治疗 　　作者：陈奎　　作者单位：安徽省蚌埠市第三人民医院 干部病房，233000 　　【关键词】 高血压 基因治疗 综述文献 　　高血压是严重危害人体健康和生活质量的疾病，是心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、终末期肾病和外周血管疾病的最重要高危因素之一。目前高血压病患者在中国有1亿多例，并有继续增长的趋势[1]。临床用于治疗和控制高血压的药物种类较多，但其控制效果不尽如人意。因此寻求新的高血压治疗方法和策略就显得十分必要和迫切。随着分子生物学技术的发展，高血压的基因治疗就自然而然地成为当前研究的热点。本文就高血压病的基因治疗研究进展综述如下。 　　1 基因治疗的基本理论 　　1.1 基因治疗的概念 　　基因治疗指将正常和野生型的基因插入靶细胞的染色质基因组中，以补充缺失基因或置换致病基因，从而产生新的表型的一种治疗方法。基因治疗必须具备目的基因、靶细胞以及将目的基因导入靶细胞的转基因方法。同时，目的基因的表达及对此表达的调控亦是不可缺少的重要条件。基因治疗最初用于某些先天性缺陷病，现已广泛应用于AIDS、恶性肿瘤、心血管病等。 　　1.2 目前高血压基因治疗的策略主要有 　　(1)采取质粒DNA直接导入或经病毒载体介导技术，增加舒血物质的生物。(2)采取反义寡核苷酸直接导入或经病毒载体介入，阻断缩血管物质的生成。目前在阻断缩血管物质生成方面，基因治疗的靶基因主要针对RAS系统的某些成分，如AGT和AT1基因。在增加舒血管物质生成方面，靶基因主要涉及心钠素、激肽释放酶、一氧化氮合酶、肾上腺髓质降压素和降钙素基因相关肽等。 　　2 基因治疗高血压的方法 　　2.1 激肽释放酶基因疗法 　　激肽释放酶(kallikrein)是体内的一类蛋白酶，可使某些蛋白质底物激肽原分解为缓激肽。缓激肽具有舒张血管活性，可参与对血压和局部组织血流的调节。在人体和动物实验中证实，缓激肽是目前已知的最强的舒血管物质之一。Eric等[2]给予DOCAsalt高血压大鼠模型静脉注射以腺病毒为载体的人组织激肽释放酶基因后，延迟BP升高时间达2 d，并且降压作用持续约23 d。与注射以腺病毒为载体的虫荧光素酶基因的对照组比较，注射人组织激肽释放酶基因的大鼠的最大降压幅度可达50 mm Hg，最小降压幅度也可达32 mmHg，并持续于整个实验期间。同时人组织激肽释放酶基因转染后，DOCAsalt高血压大鼠的尿量、尿蛋白水平和体重均降低。肾形态学检测显示肾小球硬化、肾小管扩张、蛋白管型等现象明显减轻。Costanza等[3]以腺病毒为载体，将人组织激肽释放酶基因肌内注射转染自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)后，结果显示人组织激肽释放酶基因可以促进BP正常的动物自发性代偿血管生成，特别重要的是能纠正SHR的血管再生缺陷。 　　2.2 肾上腺髓质素基因疗法 肾上腺髓质素 　　(adrenomedulin,ADM)是由日本学者从切除的嗜铬细胞瘤组织提取液中分离提纯的一种多肽[4]，由52个氨基酸组成人类的肾上腺髓质素，在体内具有舒张血管、促尿钠排泄和强心等作用。Chao等[5]将携带有人的ADM基因的腺病毒载体通过静脉注射到Dahl盐敏感性高血压大鼠(Dahl saltsenstive rat)，结果发现转染基因约4 d后BP降低，第11天时BP下降幅度最大，达24 mm Hg。同样在DOCAsalt大鼠可观察到，注射ADM基因载体约3 d后BP大幅度降低，与注射虫荧光素酶基因的对照组比较，约在9 d时最大差距达41 mm Hg。另外在DOCAsalt大鼠和两肾夹高血压大鼠的动物模型中，注射ADM基因载体后降压作用均持续数周。同时，在治疗组动物中观察到，左室肥厚程度降低，尿蛋白排泄减少，尿中的cAMP水平升高，肾小球滤过率和肾血流量增加。形态学结果显示，ADM基因转染的大鼠心肌细胞直径减小，间质纤维化程度降低，肾小球硬化、肾小管损伤和肾细胞的增殖均降低。这些研究成果显示ADM将可能在心血管疾病和肾损伤的治疗应用中起到很大的作用。 　　2.3 抗血管紧张素原基因疗法 　　在目前已研究过的高血压(EH)候选基因中，血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)基因被认为最有可能成为EH相关基因。人AGT基因位于染色体1 q 42～43。应用受累同胞对进行连锁分析，发现AGT基因与EH有明显连锁关系，多数报道证实，该基因的M235T变异体与高血压相关联，血浆AGT水平依次为TTTMMM基因型。最后一项研究表明，TT、TM型的收缩压和舒张压及血浆AGT浓度均显著高于MM型患者，此外