透明质酸与恶性瘤的关系研究进展.pdfVIP

透明质酸与恶性瘤的关系研究进展 钱皓1’2，凌沛学扣，王凤山1，张天民1 (1．山东大学药学院生化与生物技术药物研究所，山东济南，250012； 2．山东省生物药物研究院博士后科研工作站，山东济南，250108) 【摘要】人类肿瘤的发生、发展中会伴随出现基因、细胞以及机体等方面的不断变化，其中包括肿瘤细 胞之间通过细胞外基质而进行的相互作用，而透明质酸作为细胞外基质的重要组成部分在这种相互作用 中发挥重要作用．本文主要介绍透明质酸与恶性瘤侵袭转移之间的关系． 【关键词】透明质酸；恶性瘤；细胞外基质 透明质酸(姒)是一种在体内广泛存在的糖胺聚糖。传统中，人们普遍认为HA在润滑关节、连接结 缔组织中发挥重要作用：但上个世纪后期，人们发现其在维持细胞外基质的结构以及调节细胞内活动中 也起着至关重要的作用，尤其在胚胎发育、伤口愈合、炎症反应等方面的作用更是引起人们的关注。最 近的研究也表明HA在肿瘤的发生、侵袭和转移等方面的作用不容忽视u’。本文就HA与恶性瘤的关系介 绍如下。 ， l HA的分子结构与生物功能 105～1×i0 卧的相对分子质量(胁)分布主要在2x 7之间，是由葡糖醛酸与胪乙酰葡糖胺组成的 素等在许多方面都有不同u1：姒是在三种透明质酸合酶(hyaluronan 及HAS3的作用下合成的，这些酶在细胞膜内表面发挥活性；而其它糖胺聚糖的合成是在内质网以及高 尔基体中完成的。lIA会形成一种多价态，这种形态能够使HA与各种蛋白聚糖以及其它参与形成细胞外 基质的生物大分子进行结合。这种性质能够使HA对细胞外基质孔隙以及延伸等方面进行调节，从而成 为对细胞生长、组织改造以及肿瘤的发生发展等方面的重要影响因素。 ’ HAasel与HAase2主要分布于大部分组织以及体液中，而HAase3分布于睾丸与骨髓中。 卧至少可以通过两种途径与细胞表面进行相互作用H1：(1)卧能够与其细胞表面的特异性受体CDd4 (clusterofdifferentiation for acidmediated 44，鉴另0簇44)以及RHAMM(receptorhyaluronic motility)，即HA介导的运动性受体进行结合，诱导细胞内信号的传导，或者直接或间接激活其它受体。 (2)HA同时能够通过与其合酶的相互作用与细胞结合。由于}lA的这种特性以及流体学特性，其主要有 三种功能晦’：①姒通过与细胞外的盐与水分结合扩大细胞外空间；②与各种细胞外分子相互作用，形 成稳定的细胞外基质；③可以被多种细胞表面受体识别从而能够激发细胞内信号的传导以及激活其它 受体。 2 HA与恶性瘤 HA在体内广泛存在，调节细胞增殖、迁移以及分化等过程，并且对于炎症的发生与肿瘤的发生发展 等过程也有重要的作用哺1。由于I{A是细胞外基质中的重要物质，其所形成的细胞外空间会对肿瘤细胞的 迁移以及形成新的血管进行侵袭等方面产生促进作用。¨。这些卧通过与细胞细胞表面的卧受体(或成 为IlA结合蛋白)之间的相互作用调节细胞行为。这种现象同样对于维持和稳定细胞外基质的结构至关 重要。在研究大部分恶性瘤中都发现姒的表达量远远高于正常组织，并且在干扰HA与其受体的相互作 用之后，就能够抑制肿瘤的生长与侵袭。这有可能说明HA受体能够调节细胞分化或基因转录；而正常 的器官和组织中HA并不能进行这些方面的调节。通过以下几个方面可阐明这个问题。 2．1姒在恶性瘤中的表达水平 60 上个世纪80年代，即已近注意到HA在肿瘤发生发展中所发挥的作用。癌症患者体内肿瘤组织中姒 表达量通常比正常组织中的要高，在一些肿瘤中，HA可以作为肿瘤发生转移的一项指标，并且在肿瘤细 胞周围，姒的表达量也有所增加州。例如，患有乳腺癌以及卵巢癌的患者，随着其细胞间质中姒表 达量的增加，患者的生存率逐渐下降。而且通过超声检查发现，这些肿瘤的形状与姒的表达区域基本 重合。 大量实验研究也发现，不仅是乳腺癌，许多其它类型的肿瘤中，姒的表达量也有很大成多的提高， 如tM,细胞性肺癌、前列腺癌等等