阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展.pdfVIP

●’● 黄迅基簦匦丕蘧量壁瘟蕉生熟越星基亟痘荭塑壁塞迸屋筮!§翅 阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展 黄汉昌1 姜瑞瑞1 林婧1 张明贤2 (北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京100191) 【关键词)阿尔茨海默病；B一淀粉样蛋白；姜黄素 [中图分类号】尉∞ [文献标识码】A [文章编号]l005-920212011)15．2993．05 阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行 性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力 龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30％，而老年痴呆患 进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD的病 映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经 理特征…：①母．淀粉样蛋白(AB)沉积所形成的老年斑(sP)；② 细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs)； ③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。AD的病理现象主要是发 AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性显著升高， 生多种认知功能缺陷，表现在：①记忆障碍(学习新知识或信 造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少 息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷)；失语症，失用症，失 时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥， 认症，大脑高级整合功能障碍(如计划，组织，先后序列及抽象 并进一步导致Ap的沉积和NFT形成，产生恶性循环的AB毒 思维能力等)；②由认知缺陷造成明显的社会或职业的功能障 害作用”o。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，可能 碍，与以往相比呈现功能水平明显下降；③病程特点为缓慢起 起到一定的积极作用。 病，进行性认知功能下降；④生理功能上肌张力增高，肌体屈 1．2 A13的神经毒性机制AD患者主要的病理学特征之一是 曲，病程呈进行性，一般经历8～10年左右，最后发展为严重痴 呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾 是由该蛋白前体(APP)降解所产生。A13的正常生理作用还有 病或衰竭而导致死亡。据估计，我国AD患病人数已超过500待更深入的研究，有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑 万【2J，占全世界所有患病人数的1／4，而且，随着我国人口老龄 AB仅有极少量表达，低浓度的A13对未分化、不成熟的神经元 化进程的加快，这个数字将更为庞大。 有营养作用；而在神经退行性AD大脑中A13异常表达，高浓度 的A8对已分化的、成熟的神经元有毒性作用¨J。 1 AD的发病机制 在正常生理条件下，APP由a分泌酶裂解成可溶性的 根据AD发病来源，可分为家族遗传性AD(FAD)和散发 性AD(SAD)。AD在60岁以下发作属早期发作型，此类患者 多数有家族史的遗传性AD，通过对FAD的研究，发现其至少 作用增加，AB聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP， 与B-淀粉样前体蛋白APP基因、早老素基因PS-1及PS-2(Pre- senihn l，2)这3种基因变异有关，载脂蛋白ApoE基因变异可引起AD病变…。Ap。越比AB，枷更易发生淀粉样变性，是SP 能与AD的发生有很大的相关性口’。生活环境因素可能与 中Aa的主要形式之一【。j。Aa的神经毒性涉及到复杂的分子 SAD有很大相关性。目前AD发病机制迄今尚不明，可能为多机制，主要包括：①炎症反应：聚集的AB引发小胶质细胞的吞 因素参与作用的结果(如遗传、环境、老龄、代谢等)，学术界主 噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应；②氧化应激作用：聚 要有以下AD发病机制学术假说： 集的AB直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS)增高，造 1．1 胆碱能神经元损伤机制 中枢神经胆碱能递质是保证学 成神经元氧化损伤；③破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导ca2+ 习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱(Ach)是一种神经依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起tau蛋白过磷酸化。