含过氧桥化合物的合成方法及生物学效应研究.pdf

含过氧桥化合物的合成方法及生物学效应研究 中文摘要 中文摘要 恶性肿瘤严重威胁人民群众的身体健康，发病率和死亡率呈逐年增长的趋势， 现有临床药物疗效有限、毒副作用大、有交叉耐药的现象发生，持续开发新的抗 肿瘤药物刻不容缓。以青蒿素为代表的天然来源和半合成的过氧化物在体外和体 内实验中表现出显著的抗肿瘤活性，构效关系表明过氧键在这类化合物发挥抗肿 瘤活性中具有重要作用。但是，天然或半合成过氧化物来源有限、结构单一、药 代动力学性质不理想、作用机制不明，限制了它们成为抗肿瘤药物的可能性，所 以，开发全合成类过氧化物的合成方法、研究它们的抗肿瘤活性和作用机制，对 于发现具有全新抗肿瘤机制、与现有抗肿瘤药物无交叉耐药的过氧化物类抗肿瘤 药物意义重大。本文对1,2,4-trioxolanes、1,2,4-trioxanes 和 1,2,4,5-tetraoxanes 三类 内过氧化物的合成方法、抗肿瘤活性和作用机制进行了初步研究。 1,2,4,5-tetraoxanes 具有显著的抗肿瘤、抗疟、抗菌等药理作用。但这类化合物 的合成方法存在收率低、操作不方便、所用催化剂对空气和水分敏感、价格昂贵 等缺点。本文报道 以无水硫酸镁为脱水剂、磷钼酸为催化剂，通过 1,1-dihydroperoxides 与羰基化合物缩合制备 1,2,4,5-tetraoxanes 的方法。该方法操 作简单、价格低廉、收率高，可用于克数量级制备1,2,4,5-tetraoxanes。 过氧氢基化合物 1,1-dihydroperoxides 和 β-hydroxyhydroperoxides 是制备 1,2,4,5-tetraoxanes 和 1,2,4-trioxanes 的重要中间体。本文发展了一种使用同一体系 （环氧乙烷- 四氯化锡-过氧化氢）制备上述两种过氧氢基化合物的方法。用过氧化 氢处理环氧乙烷- 四氯化锡络合物，将以先重排后加成的两步―一锅法‖反应高产率 地得到 1 位单取代的 1,1-dihydroperoxides 。这种由环氧乙烷制备 1,1-dihydroperoxides 的方法由本课题组首次报道。如用四氯化锡-过氧化氢体系处 理环氧乙烷，得到的是β-hydroxyhydroperoxides，该方法操作简单、底物普适性好、 收率较高。 过氧化物中的过氧键对化合物的抗肿瘤活性贡献很大，但仅过氧键无法发挥 抗肿瘤活性。为探讨不同取代基对过氧化物活性的影响，本文设计并合成了几类 结构简单的1,2,4-trioxolanes、1,2,4-trioxanes 和 1,2,4,5-tetraoxanes 类化合物。体外 I 中文摘要 含过氧桥化合物的合成方法及生物学效应研究 初步筛选结果表明：含有过氧键的化合物并不都有抗肿瘤活性；伯胺基团对于 1,2,4,5-tetraoxanes 发挥抗肿瘤活性非常重要。 过氧键可被体内亚铁离子激活，生成活性自由基，发挥抗肿瘤活性。基于此 机理，本文设计并合成了过氧化物-二茂铁轭合物，以利用二茂铁中的亚铁离子激 活过氧键，协同二者的抗肿瘤活性。本文发现过氧化物 1,2,4-trioxane 和非过氧化 物 1,3-dioxolane 通过胺甲基与二茂铁连接的轭合物具有显著的抗肿瘤活性，且该 作用无法用去铁胺拮抗，表明这类轭合物的抗肿瘤活性与过氧键无关。 肿瘤细胞内具有较高的铁离子浓度，可以选择性激活过氧化物，另外，铁螯 合剂也会对肿瘤细胞产生选择性杀伤作用。基于此机理，本文设计并合成了过氧 化物-铁螯合剂轭合物，以协同二者的活性和选择性。体外实验结果表明，不同的 铁螯合剂具有不同程度的抗肿瘤活性，儿茶酚类和 8-羟基喹啉类轭合物全部具有 中等至显著的抗肿瘤活性，而且这种作用可以被去铁胺拮抗，表明这类轭合物通 过铁代谢途径发挥活性，且过氧键在其中发挥重要作用。 内过氧化物结构中含有空间集中、体积较大的亲水基团，可作为氢键受体， 靶点的氢键供体与之结合将有利于内过氧化物与特定靶点的结合，发挥更强的抗 肿瘤活性。基于此假设，我们合成了内过氧化物-受体酪氨酸蛋白激酶抑制剂轭合 物和内过氧化物-组蛋白去乙酰化酶抑制