手性药物和药物动力学.pptVIP

手性药物药代动力学 刘晓东 一、问题提出 药物50%是手性药物，除天然产物外，合成的药物多以外消旋体出现在市场上。手性：生物系统的基本特征。 许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。药物体内过程涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题。 术语： 优映体与劣映体 优映体（eutomer） ：活性强的对映体 劣映体（distomer） ：活性低或无活性的对映体 优/劣比（eutomer /distomer, ER）：两者的比值 二、手性药物的生物活性 1、手性药物的作用模式 S-（+）-肾上腺素 R-（-）-肾上腺素 (天然型） 拟肾上腺素类药物与受体间作用: 在R-（-）-肾上腺素分子中，侧链上的羟基向受体方向伸展， 胺分子的铵离子、侧链上的羟基与环上羟基都有可以与受体上相应的基团或原子产生引力， 但S-(+)-肾上腺素的羟基向受体相反的方向伸展，与受体的距离较远， 因而与受体间的作用只能通过铵离子与苯环上的羟基相互作用，结合程度不及R-型，表现弱的活性。 2、手性排斥（chiral repulsion） 只有药物分子相应基团与受体上的三个结合点吻合时，才能发挥药理活性。在前手性（prochiral）分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体，只有一个对映体为优映体，另一对映体因取代基的引入，阻碍与受体结合，成为劣映体。 3、手性易化（chiral facilitation） 在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体。其中一对映体活性显著增加，另一对映体与前手性分子的活性相当。 多巴胺： R-甲肾上腺素对?-受体的作用体的作用是S-对映体的150 倍， S-对映体的活性与多巴胺相当。 爱必宁： R-肾上腺素对?-受体的作用是S-对映体的300 倍；而S-对映体的活性与爱必宁相当。 三、手性药物的生物活性类型 1. 两种对映体的作用相同 这类药物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，属于静态手性类药物。 I 类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。 普罗帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)抗心律失常的作用两种对映体的作用是一致的。 2. 两种对映体的作用相反 这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。 3. 一种对映体具有药理活性, 另一种活性弱或无活性 这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性，另一种作用弱、或无活性,为劣映体。 4. 两种对映体具有不同的药理活性 这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式，在临床上可用于不同的治疗目的。 右旋丙氧酚: 镇痛药; 左旋丙氧酚 镇咳药， S-噻吗洛尔治疗心血管疾病; R-对映体治疗青光眼。 左旋安非他明: 精神兴奋药; 而对映体: 减肥药。 奎宁: 抗疟药; 奎尼丁:抗心律失常药。 5. 一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用 6. 对映体的作用互补性 普萘洛尔 (S)-(-)-对映体的?-受体阻断作用比(R)-(+)-对映体强100倍，而(R)-对映体对钠通道有阻断作用，二者在治疗心律失常时，有协同作用，外消旋体用于治疗心律失常的作用较单一对映体效果好。 多巴酚丁胺: 的左旋体具有?受体激动剂作用，对?-受体的作用弱，而右旋体为?-受体激动剂，而对?受体的作用弱，故以外消旋体给药，能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。 曲马多 中枢性镇痛药物, 临床上使用的是外消旋体。(-)-和(+)-对映体及其在体内的去甲基代谢物, 在功能上互补, 可改善病人的耐受性和药物的疗效。单一的对映体的药物疗效不及外消旋体, 不良反应的发生率增加 7. 不同的作用靶点表现不同的特性 药物作用于不同的组织(靶点、受体)呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用是多方面的。 乐卡地平 对L-钙通道: (S)-对映体强于(R)-对映体，抑制血管平滑肌的增殖和纤维蛋白诱导的细胞迁移: (R)-对映体强于(S)-对映体。兔抗动脉粥样硬化: 两种对映体的有具有相同药理活性. 氯胺酮 抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT转运，只对多巴胺的转运呈立体选择性。(S)-(+)-氯胺酮对多巴胺转运的抑制强度是(R)-(-)-氯胺酮的8倍。 MK-801 拮抗NMDA受体的作用，优映体是(+)-MK-801,，