医药化工产品的研发和放大.pptVIP

目 录 化学开发和放大介绍 合成路线的发现和选择 化学工艺的成本计算 开发和优化研究的方法 放大的计划工作 一、化学开发和放大介绍 1、化学开发特点 创新，但以市场为导向 变得更加复杂（手性、纯度、注册法规、环境保护） 对于新思想的商业化至关重要！ 2、工艺研究过程 新合成路线的研究（含初始优化，产率提高） 优化研究（精细调节，路线和中间体细微改变，廉价环保的原料、收率提高、采用统计学方法） 单元操作简化（含后处理），三废最小化，循环利用 中试放大（首批工业试验） 生产转化 3、新产品中试一般流程 （以合成sulphamethazine的4步的反应为例） 第一周：文献调查，订购原材料 第二周：实验室评价第一步反应 第三周：实验室评价第二步反应 第四周：第1步反应安全测试，工业试验评价第1步反应，第2步反应安全测试，实验室评价第3步反应 第5周：第1步工业化，工业试验评价第2步反应，第3步反应安全测试，实验室评价第4步反应 第6周：第2步工业化，工业试验评价第3步反应，第4步反应安全测试 第7周：第3步工业化，工业试验评价第4步反应 第8周：第4步工业化 4、理想的合成 安全 简单 原料来源可靠 一步反应 环保 100%产率 经济 资源配置有效 稳健 高效的产量 最小的生产占地 5、工艺管理人员的技能 事前问自己所有可能的问题，生产时车间操作员不会在凌晨2点打电话问他/她这些问题 成功的放大指工厂规模的运行在转化率、选择性和产品分离达到实验室水平 二、合成路线的发现和选择 1、前提 选择性 原料易得、廉价 高效 知道适当的文献是基本的，但不要迷信它 不要拘泥或过度依赖以前做过的东西 2、怎样评价路线 文献知识 经验 对成功机会高的路线进行尝试，重点尝试具有明显优点的取巧路线，即使无文献报道； 路线越短越好！ 3为什么路线越短越好？ 最大可能性生产出廉价的产品 工厂占地减少 交货期更短 更少中间体---QC、仓库、材料移动的节约 更少的排放 更少的批次 4、影响合成路线选择的因素 成功的可能性（有文献？经典或取巧的化学？） 原材料（是否易得？是否便宜？） 步骤的数量（在相同步骤下，汇聚合成比线形合成经济） 放大容易程度（早期主观判断） 安全性（剧毒原料？爆炸危险性？） 选择性（分离，忌层析；可选择性的工艺更好，依赖前期参数优化） 环境（环保费用） 时间压力 原子利用有效经济 讨论题： 4-氯吡啶盐酸盐的放大问题 在实验室小试中，等量的浓盐酸加到浓的4-氯吡啶水溶液中，能得到90%以上的4-氯吡啶盐酸盐结晶产品，但放大到10000L设备中，产率不到5%，为什么？副产物是什么？ 不溶于水的苯乙酮化合物在0-5度慢慢加入到次氯酸钠溶液中反应，氧化成相应的羧基钠盐，然后酸化得相应的羧酸，一般小试收率在90-95%，但放大时却收率在60-65%，为什么？ 三、化学工艺的成本计算 1、意义 影响战略的决定（进行/放弃，竞争） 协助资源分配和开发目标的确立 确定合适路线（比较路线） 特定步骤 反应物替换 排放策略 溶剂回收 2、计算的基础至关重要 不同人不同估算方式结果不一样（独立的同一人计算） 应该建立标准流程 3、成本是个雷区 因工厂配置而变化 因生产规模而不同 因地点而不同 因时间而不同。。。。。。。 4、成本计算需要的信息 所有原材料的数量和分子量 价格（及纯度） 收率（及纯度） 批生产周期 批次规模 管理费用比重（含QC费用、环保等） 设备折旧 5、路线选择中成本计算的应用 汇聚合成应以消耗最多的中间体为基准 按照反应釜占用时间计算 基于工艺中最大容量的情况来计算批次大小（通常在后处理） 优化意味最小成本而不是最大产率 空间时间产率，g/L /h 四、开发和优化研究的方法 1、化学开发的目标 生产廉价产品 简化工艺 三废最少 运行自由（自主产权）。。。。。 2、技术开发人员的要求 了解反应化学、机理和可能杂质 采用分析专业工具使数据量化 了解工厂和设备 与其他学科的合作 以优化工艺为目标 3、安全考虑 必须对什么做出改变会让工艺在放大时安全？（反应物，如光气、重氮物等；放热曲线；浓度） 考虑早期反应的热量测定 初始的10-20kg经常是最难的 4、工艺考虑 工艺步骤的顺序对路线来说是否最适合？ 线形和汇聚合成 选择性 最后步骤—是否含污染最后产品的重金属？ 理想的世界中……… 合成早期用低收率的工艺,用廉价原料 合成晚期用稀释的工艺,用昂贵原料 将C-C形成步骤数量降到最低 远观收率和反应步数 分离 溶剂 废物 时间 来源 5、研究的方法 重量平衡 精确确定单独收率 反应后在后处理前估定产率（产率低是否因反应不佳？在后处理中是否损失？ ） 定量跟踪反应 起始原料纯吗？（供应商检查，起