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他汀类药物及其临床应用 【摘要】动脉粥样硬化，在不适当的营养和/或身体机能减退的儿童，青少年和全世界的成年人，是一种非常普遍的疾病，在工业化国家导致大约一半60岁以上成年人的死亡【1】，尤其是动脉粥样硬化所导致的冠状动脉粥样硬化性心脏病。越来越多的研究证明他汀类药物除具有调节血脂的作用外，还具有抗炎、抗局部缺血、改善血管内皮细胞功能、稳定易损斑 块、抗氧化及调节植物神经功能等显著改善心律失常作用【2】。现就他汀类药物在临床上的应用及其一些简单的作用机制作一些浅显的认识。 【关键词】他汀类药物，动脉粥样硬化，炎症 【导言】心绞痛，心肌缺血，高血压，心律失常等疾病是临床上常见的心血管疾病。目前查阅了一些资料，以便加深自己对他汀类药物在临床上的应用及其作用机制的认识。 【正文】他汀类药物，羟甲基戊二酰辅酶A ( H MG— Co A)还原酶抑制剂， 的降血脂作用是临床上公认的。但其在实际应用中，其多效性作用远远大于其降血脂作用。 1 他汀类药物有抗心肌缺血和心绞痛的特性 他汀类药物可以改善内皮功能，对缺血性血管舒张反应性增强，保护缺血再灌注损伤【3】。 他汀类药物（类固醇降低剂），其抗心绞痛的性质，程度和疗效可能相当于标准药物和机械疗法【3】。高风险没有冠心病的患者，应用他汀类药物治疗，心肌梗死平均降低27%，整体风险降低7%。据统计，与已知的冠心病患者，应用他汀类药物治疗，总死亡率平均降低16%，冠心病死亡率降低23%和降低主要的冠心病事件，与胆固醇基线水平无关【3】。他汀类药物对于有冠心病人发生的心肌缺血事件有着显著的影响。大量文献研究表明他汀类药物对于有冠心病患者的心肌缺血有着显著的影响。回归增长评价他汀类药物的研究表明，普伐他汀对于短暂心肌缺血的影响。有冠心病的患者，进行常规抗心绞痛治疗，随防两年后，实验表明他汀类治疗显著降低短暂性心肌缺血的持续时间和总的死亡率。然而安慰剂没有明显的改善【3】。 动物实验研究表明，长期他汀类治疗可以保护心肌灌注和冠状动脉微血管通透性的作用独立于降脂作用【4】。 2 他汀类药物与高血压 年龄是更难以控制的高血压的新发展，加强相关抗高血压药物的影响包括他汀类药物的使用。这种有益的影响是由于除了降血脂之外的多效性。这些效应包括改善血管内皮的功能，抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移，抗炎作用，抗氧化作用，或者稳定易受损伤的斑块，增强动脉的顺应性。到目前为止，在未控制的高血压患者，现有的数据支持他汀类药物是最突出的是温和的降压作用。虽然他们只产生轻微的降低血压，其影响从可能的角度来看，是相关的心血管疾病的预防【5】。 4 他汀类药物与NO生物利用度 他汀类药物的有影响内皮型NOS基因的表达，内皮型NOS mRNA和蛋白水平及内皮型NOS的耦合。通过抑制细胞内的类异戊二烯的形成，他汀类药物减少小GTP酶Rho蛋白的活化，通过KLF2增加内皮型NOS基因的表达、通过多聚腺苷酸化使内皮型NOS mRNA的稳定。内皮型NOS基因的表达也通过他汀类药物刺激的PI3 Akt通路增加。PI3 Akt通路可以通过HSP90上调，他汀类药物也增强。 PI3-Akt 和 Hsp90都可以通过Ser1177诱导NOS磷酸化，增加内皮型NOS的活性【6】.NO具有舒张血管的作用，通过舒张血管从而达到降压的效果。 4 他汀类药物与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一累及动脉系统的慢性炎症性疾病。他汀类药物抗动脉粥样硬化的作用主要表现为：抗炎，抑制血小板的活化，稳定斑块等。 大量证据表明他汀类药物的抗炎特性。在细胞和动物模型的研究他汀类药物发挥有益的心血管效应【6】。 4.1他汀类药物的抗炎作用 普伐他汀炎症反应/CRP评估实验表明：他汀类药物有着重要的抗炎作用。这个实验表明：口服普伐汀24mg/天，24周可以显著降低有或者没有心血管疾病患者血浆CRP的水平，独立于任何LDL的改变。其他较小的临床研究表明：抗炎能力是一种常见的药物类属性。他汀类药物降低高脂血症患者CRP和/或者血循环中促炎细胞因子的水平【6】。 4.2他汀类药物的抗氧化作用 Caveolin-1调节亚细胞内皮型NOS的定位和失活的酶。他汀类药物降低Caveolin-1的表达，因此会使得胞质内皮型NOS增加。细胞有内的HMG CoA还原酶的抑制作用的他汀类药物增加GTPCH基因表达GTPCH（GTP环水解酶）基因编码率，BH4（四氢生物蝶呤）生物合成限速酶内皮型NOS的耦合是至关重要的。他汀类药物也间接提高内皮型NOS的耦合通过降低血管O2-。他汀类药物抑制Rac1的失活NADPH氧化酶的活性和NAPDH氧化酶源O2—而直接清除O2—他汀类药物也有报道。O2 -减少NO的生物利用度与NO反应形成ONOO-（过氧化亚硝酸盐）后者主要负责BH4氧化。最后，通过