抗肿瘤药物分类及相关作用机转.pdfVIP

參、抗腫瘤藥物分類及相關作用機轉： 51 一、抗腫瘤藥物以細胞週期的種類可分為兩種： (一)非專一性藥劑(Non-specific agent)： 1、直接破壞DNA 藥物：alkylating agents 是最早使用藥物，像 是甲氮芥(Mechlorethamine)、氮芥苯丙胺酸(Melphalan)和環 磷醯胺(Cyclophosphamide)。這類藥物在體內會產生碳陽離 子，使DNA 發生烷化，形成交叉連結(cross-link)，導致DNA 雙股螺旋無法分離，而阻止複製，破壞癌細胞。 2、阻止RNA、蛋白質合成藥物：屬於抗生素類及intercalate agent 之藥物如：Doxorubicin、Daunorubicin 和Mitoxantrone 具平面結構，可嵌入癌細胞DNA 雙股螺旋而緊密結合，使 癌細胞無法進行DNA 複製與轉錄(transcription)。4,5 3、其他類-複合性藥物：Cisplatin、Carboplatin 可配合手術或 13 放射線及其他化學藥物併用治療。 (二)專一性藥劑(Specific agent)： 1、阻止DNA 合成藥物，可稱為抗代謝藥物；作用於S 期， 依其競爭代謝物的不同可分為：葉酸形成酶 抑制劑、DNA 合成酶 抑制劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑。 2、抑制有絲分裂藥物；作用於M 期：Vinblastine 和Taxol 皆會破壞微管，抑制紡綞體形成，終止癌細胞分裂。 3、抗生素類(Antibiotics) ；作用於G2 期：Bleomycin 是由 Streptomyces verticillus 而產生，可與DNA 形成binding 造 51,8 成單股和雙股之斷裂活性。 6 二、相關作用機轉： 在多細胞生物體內，氧的濃度受到嚴格的控制，在正常的生理狀 態下，粒線體的呼吸鏈會產生活性氧分子(reactive oxygen species， ROS)包括superoxide anions、hydrogen peroxide、hydroxyl radicals。 粒線體在正常代謝過程中會持續產生活性氧分子和一些自由基，ROS 會促使DNA 斷裂及氧化性的修飾DNA base 與癌症的產生。11 近年來，在所有的藥物-接受體交互作用(Drug-Receptor interactions)的研究中，以具有嵌入細胞雙股螺旋DNA 之能力而達到 9 細胞毒殺(Cytotoxicity)的平面芳香族化合物最具代表性。 我們以 Doxorubicin 為例在嵌入過程中，經由細胞內粒線體的NADPH 與 NADP＋之電子轉移及細胞核膜上的細胞色素P-450 還原酶 作用，能催 化部份Anthraquinone 還原成semiquinone 的自由基，DNA 的部分伸 直以使平面狀的Anthraquinone 的發色基團套進相連的鹼基對之間。 若鄰近有G-C 對，對此嵌入更有利，因為guanines 的2-amino 官能基 能與anthraquinone 的carbonyl 基團之自由基產生氫鍵結合，此氫鍵 增強hetarocyclic chromophores 間的π鍵結37,34 ，額外的穩定性由 pentapeptide lactone 鏈與A-T 對形成凡得瓦爾力；破壞DNA 造成無 法分裂。再經由Fenton reaction 及Haber-