人类复杂遗传疾病高解析度基因定位的理论策略.pdfVIP

人类复杂遗传疾病高解析度 基因定位的理论策略! 罗泽伟 张荣梅 （复旦大学遗传研究所，上海 ） 摘要 复杂遗传疾病基因的定位克隆，要求首先获得疾病基因位点与遗传标记位点间的高分 辨率连锁图谱 近来的研究表明，这一目标可通过建立和筛选适当的候选标记位点与目标性 状位点间的连锁不平衡的理论分析而实现 但是，这些模型的适用范围是位点基因型可以通 过实验而准确分型 本文以人类复杂遗传性状基因的定位克隆或候选基因的分离识别为目 标，分析人类家系遗传连锁基因定位的局限性，并且着重报道近年来本实验室在基因型不可测 的复杂遗传疾病的细微定位理论与方法方面所取得的研究进展 关键词 细微定位 连锁不平衡 复杂遗传病 人类基因组计划（ ， ），在美国及其他许多国家方兴未艾，近年来 在中国也开始实施 该研究计划最重要的目标之一，就是分离克隆出几乎所有的人类基因 ［，］ 定位克隆已被证实是克隆基因尤其是人类群体中遗传疾病相关基因的一种有效手段 然 而定位克隆策略的成功在很大程度上依赖于能否以分子遗传标记的连锁图谱为背景，获得疾 病相关基因的高解析度定位 大量理论研究已经着眼于探索如何在所研究的遗传疾病生化背景未知的情况下，发展研 究疾病相关基因定位的理论与实验策略 遗传图谱及随后的物理图谱已成为研究单基因病的 常规方法，迄今已在 余种单基因遗传病的研究中实现了相关基因的克隆分离 相比之下， 复杂遗传疾病尤其是人类复杂遗传疾病的基因克隆迄今为止仍未有成功的病例报道 本文拟 探索妨碍该研究领域取得突破性进展的主要难点，并且着重介绍本领域特别是我们所在的实验 室在致力于实现人类复杂遗传疾病相关基因高解析度定位的理论研究中所获得的主要进展 ! 人类家系连锁分析的主要限制 在人类单位点致病基因与遗传标记基因间的遗传连锁分析中，家系是应用最普遍的一种 群体结构 单基因疾病遵循与简单孟德尔性状相同的分离规律，而后者的基因型在研究家系 作者谨此恭祝谈家桢教授 华诞 #! 第 卷 第 期 年 月 评述 中的分离可以由相应的表现型的分离来准确推断 由这一明显的特征可直接推出致病位点与 ［］ 一个或多个遗传标记位点间的连锁关系 ，而复杂遗传疾病性状的复杂性在于其表型与基因 ［］ 型间不存在简单的一一对应关系 复杂遗传性状具有下述共同特征：多基因遗传，基因型不 完全外显，家系内及家系间的遗传异质性以及连续表型变异或间断表型变异的环境修饰 这