癌的特点.docVIP

癌 的 特 点 经过25年的飞速发展，在癌症方面的研究，产生了大量且综合的知识，揭示癌症是一种基因组发生动态变化的疾病。研究建立在寻找产生显性致癌基因及失去隐性抑癌基因的突变，这两种癌基因已经通过它们在人类和动物癌细胞中的变化以及在实验模型中诱导癌症产生而得到鉴别(Bishop and Weinberg, 1996)。 有些人认为将来的25年内对癌症起源和治疗的研究会使用和以前相似的研究方法，使原本就很复杂甚至没有办法治疗的疾病变得更为复杂。但我们认为将会用与以往25年大不相同的科学研究方法来研究癌症问题。当然大部分改变会显著的体现在技术水平上。最终越来越多的基础变化将概念化。 我们预测癌症研究将变成逻辑化的科学，这个疾病的复杂性，如实验和临床上形容的那样，将会以少量的潜在的原则的形式而变得能理解。甚至其中一些规则正在揭示之中。本文中我们将讨论其中一系列：控制人的正常细胞变成恶性癌细胞的规则。我们认为在过去的几十年里已经揭示了为大部分甚至所有的癌症类型的细胞所共有的少量分子的、生物化学的和细胞的特性。我们对简化癌症特征的信心直接来源于细胞生物学阐明事实上所有的哺乳动物细胞用相似的分子机制来调控增殖、分化和死亡。 一系列证据指出人类肿瘤发生是一个多步骤的过程，并且这些步骤反映了促使人的正常细胞变成高度恶性细胞的遗传变化。许多类型癌症的发生率与年龄的增长有4-7的相关率（Renan，1993），这些诊断是随机的。对一些器官病理学上的分析揭示：损伤提供正常细胞逐渐通过一系列癌变前的状态到具有侵袭性的癌症这一过程的中间步骤（Foulds，1954）。 这些研究通过大量工作而显得更加具体，揭示肿瘤细胞的基因组在许多位点发生变化，由于微小的点突变或明显的染色体组变化而遭到破坏（如, Kinzler and Vogelstein,1996）。培养的细胞的转变本来就是多步骤的过程：啮齿动物细胞需要至少两个诱导的基因变化才会获得致瘤能力。但是人类细胞很难发生转变(Hahn et al., 1999)。发生肿瘤的基因被改变的模型再三证明：老鼠的肿瘤发生包括多步限速步骤(Bergers et al., 1998; see Oncogene1999, R. DePinho and T. E. Jacks, volume 18[38], pp. 5248–5362)。总的来说，人类癌症和动物模型的研究认为：肿瘤发展通过类似于达尔文进化论的过程，其中一系列基因发生改变，提供同种或不同类型的生长优势，导致人类的正常细胞转变为癌细胞(Foulds, 1954; Nowell,1976)。 特性列举： 肿瘤发展的障碍是：癌细胞在正常细胞调整增殖和维持动态平衡的循环中存在过失。有一百多种截然不同的肿瘤，还有特定器官的肿瘤亚型。这个复杂性产生许多问题。为使细胞转变成癌细胞，在各类型的靶细胞有多少特定的调控回路需要被打断？是否同样的调控回路会在不同的肿瘤中被打断？其中哪些调控建立在细胞自主性上，哪些与细胞从周围组织的微环境获得的信号相结合？与癌症相关的大量不同基因是否可以与调控回路的的成员联系起来？ 我们认为大量肿瘤细胞基因型是细胞生理学上的六个改变的显示，而这六个改变共同导致恶性生长（图1 ）： 生长信号的自我满足，对抑制生长的信号的不敏感性，逃避凋亡，无限的生长潜能，持续的血管生成，和组织侵润及转移。在肿瘤发展中获得的这些生理上的异常功能显示其成功的破坏了细胞和组织的抗肿瘤机制。我们认为这六个特点为大部分或可能所有的人类肿瘤细胞所共有。抵御的多样性解释了为什么在人类的平均生命中，肿瘤的发生率相对来说是比较低的。我们依次描述这六个特点，结合例子阐明其功能上的重要性，并指出它在人类肿瘤细胞是怎样获得的。 获得功能：生长信号的自我满足 正常细胞需要促有丝分裂生长信号（GS）才能从静止期进入动态的增殖。与特定类型信号分子结合的跨膜受体将这些信号传递到细胞内。这些特定的信号分子是：扩散性的生长因子、细胞外基质组 分和细胞与细胞粘连/相互作用的分子。在我们所知道的范围内，没有哪种类型的正常细胞可以在缺少这些刺激信号的状态下进行增殖。许多致癌基因能以某种方式模仿正常的生长信号。 当培养的正常细胞进行增殖时，对生长信号的依赖性是显而易见的：它们只在有合适的扩散性促有丝分裂因子和能使它们相互整合联系的适宜基质的条件下才会增殖。这些行为与肿瘤细胞相反，肿瘤细胞大大减少了对外界刺激生长信号的依赖性。结果，肿瘤细胞产生许多它们自己的生长信号，从而减少了对周围正常组织微环境中生长刺激物的依赖性。对外界信号的不依赖型打破了确保组织内不同类型细胞行为正常的动态平衡机制。 促有丝分裂生长信号自我满足是肿瘤的六个异常能力中最早被研究