链霉菌聚酮类次生代谢产物及其生物合成基因簇.pdfVIP

0一jMI■lI．n■II●_R●e’一Iv，i’evW一 微生物学报 ActaMicrobiologic8Sinica 49(12)：1555—1563；4December2009 ISSN0001—6209；CNl1—1995／Q http：／／journals．im．ac．cn／aetamierocn 链霉菌聚酮类次生代谢产物及其生物合成基因簇 陈敏捷 。，王广华 一，戴世鲲 ，谢练武 ，李翔 (中国科学院南海海洋研究所 ，广州 510301) (：中国科学院研究生 院，北京 100409) 摘要 ：聚酮类抗生素在工业 、农业和医药方面都具有重要的商业价值 ，至今通过美国FDA认证的聚酮类药物 超过40个。随着分子生物学的发展 ，人们开展了抗生素合成基因簇的研究，并 以此为基础发展了组合生物 学，形成天然产物化学与分子生物学相结合的跨学科研究领域。本文以链霉菌为对象，对链霉菌产生的聚 酮类抗生素的药物应用 、聚酮合成酶 (PKS)的研究及聚酮类药物的开发策略与前景作了相关介绍 。 关键词 ：链霉菌；聚酮类抗生素；PolyketideSynthase(PKS) 中图分类号：Q935 文献标识码 ：A 文章编号 ：0001—6209(2009)12一t55509 链霉菌属是革兰 氏阳性细菌放线菌科中最大的 类型：I型 、Ⅱ型和Ⅲ型 3种类型 。I型PKS亦称 属，其基因组 G十c含量较高 ，广泛分布在土壤 、盐 复合 PKS，主要有酮基合成酶 (ketosynthase，KS)、酰 碱地 、湖}自、河流 、海洋甚至海底沉积物中，至今为止 基转 移 酶 (acyltransferase，AT)、酰 基 载 体 蛋 白 已发现的链霉菌超过了500种 。链霉菌被人们 (acylcarrierprotein，ACP)、酮基还原酶 (ketoreductase， 深入研究主要归功于它产生大量的活性次生代谢产 KR)等功能域组成 ，这些功能域组成一个庞大的基 物 ，这些活性产物从功能上划分为抗细菌 、抗真 因，并组合成多肽链参与聚酮类化合物合成 的每一 菌、抗病毒 、抗肿瘤 、抗结核 、免疫抑制等；从结构上 个循环 。Ⅱ型 PKS亦称芳香类 PKS，除了 KS、KR 划分为核苷类 、多肽类 、糖肽类 、8一内酰胺类及聚酮 和 ACP 以成簇基 因而存在 外 ，还 有 芳 香化 酶 类化合物等等 ，其 中研究较多的聚酮类化合物 (aromatase)和环化酶 (cyclase)等修饰基 因。与 I型 主要包括大环内酯类、安莎类、聚醚类 、蒽环类 、角蒽 PKS相 比，Ⅱ型 PKS的功能基因以游离蛋 白的方式 环类及四环素类等 。 在化合物形成的过程 中在相应的步骤上发挥功能 在链霉菌新陈代谢过程中，聚酮类化合物主要 (图 1)。HI型 PKS有别于上述两种 ，它通 常 以80 是由聚酮合成酶 (PKS)及其相关 的修饰酶负责合 kDa蛋 白二聚体的形式存在 ，在结构与功能上与植 成 ，这些相关酶的编码基 因通常以基因簇 的方式存 物体内的查耳酮合酶 (CHS)相似 ，主要存在于一 在于细菌、真菌和植物染色体上。从起源的角度分 些真核生物中，本文不作详细的介绍。 析 ，PKS与脂肪合成酶 (FAS)作用非常相似 ，在催化 聚酮类化合物具有较强的生物活性，目前 ，市场 反应中蛋 白质的多个域或亚基参与了链 的起始 、延 上的药用或农用抗生素 中，聚酮类化合物位居六大 伸 、终止和修饰。根据这些不同功能域或亚基在反 类天然产物之首 。然而 ，随着 SARS等新型疾病 应过程中的相互作用模式的差异，将 PKS分为 3种 的发生以及多重耐药性 、高耐药性病原菌的出现，如 基金项 目：中国科学院创新项 目