抗癌药ON01910.Na的合成方法的研究.pdfVIP

目 录 中文摘要…………………………………………一………………………·1 英文摘要…………………………………………………………·…………4 研究论文抗癌药ON01910．Na的合成方法研究 引言 …………………………………………………………………一8 …………………………………………………………………一 前言 …………………………………………………………………一9 月U舌 材料与方法…………………………………．．……………………·12 结果 …………………………………………………………………18 附图 …………………………………………………………………20 讨论 …………………………………………………………………27 结论 …………………………………………………………………29 参考文献 ……………………………………………………………29 ……………………………………31 综述Polo样激酶抑制剂研究进展 致谢 …………………………一……………………………·……………51 个人简历 ………………………………………………………………一52 中文摘要 抗癌药ON 01910．Na的合成方法研究 摘 要 癌症是一种严重威胁人类生命健康的疾病，研究人员均十分重视抗癌 药物的研发。癌症被认为是由个别细胞的无限制增殖导致的，这通常归咎 于细胞正常分化和程序性死亡功能的异常，细胞周期和细胞分裂的调节异 常会使癌细胞异常生长。通过体外试验研究，已经了解了细胞是如何生长 和分化的，典型的细胞周期主要分为四期：G1期，S期，G2期和M期。 当今抗癌药物的开发大部分集中于一些对于癌细胞至关重要而又较为独 特的特殊靶点，这些靶点对于癌细胞的发育，生长，增殖都具有十分重要 的意义。一些核内蛋白激酶严格地控制着细胞的增殖，这些激酶包括：检 查点激酶(CHK)，细胞周期素依赖性激酶(CDK)，它们调控细胞周期，极 光激酶和polo样激酶从而影响细胞的有丝分裂。现有许多以这些激酶作 为靶点而设计开发的新型抗癌药物。 Polo样激酶(PLKs)家族是一组丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，它共有五个 box 成员(PLKl。5)。Polo样激酶各亚型结构相似，并且都有被称为polo 丝分裂初始、中心体形成、纺锤体形成和稳定以及胞质分裂期都发挥着相 当重要的作用。同极光激酶一样，PLKl在有丝分裂的不同时期存在于不 同的区域，前期存在于中心体，然后转位期位于着丝点并和纺锤体，最后 在末期和分裂期位于中间体。对PLKl进行抑制可以阻滞单极纺锤体的形 成，影响有丝分裂并最终导致细胞死亡。在对多种肿瘤，包括非小细胞肺 癌，头颈癌以及一些胃肠道癌症的试验中，都检测到了PLKl．的过度表达 因此正常增殖细胞中PLKl的过度表达是细胞癌变的一个重要原因。PLKl 的过度表达会影响正常细胞周期，最终导致基因组不稳定。 (目．2一[2。甲氧基一5一(2，4，6一三甲氧基苯乙烯磺酰甲基)]苯胺基乙酸钠 01910．Na，Onconovatnc．)是一种新型的抗癌药物，目前正 (ON Therapeutics 针对多种癌症进行临床试验。ON01910．Na是一种细胞周期抑制剂，它可 以导致纺锤体异常以及中心体异常从而阻滞有丝分裂。该化合物可以在钠 摩级水平通过底物依赖性和非ATP竞争性的方式抑制PLKl，已有数据表 中文摘要 明它可抑制多种人类肿瘤细胞生长，且其GIso值均在钠摩水平。现在ON 01910．Na正在针对多种实体瘤和血液癌症进行临床试验，在I期临床试验 中均表现出了抗癌活性。在针对慢性淋巴细胞白血病的I期临床试验研究 中发现，ON01910．Na可以诱导细胞死亡，并且可降低白血病细胞中PLKl 活性。该化合物还在进行与其他药