抗癌药Lenvatinib的合成.pdf

IlUllIIIIIIIIl 目 录 IIIIIIIIII Y2582235 中文摘要 ……………………．．………………………………………‘ 1 ……………………………………．．…………………………’ 英文摘要 3 研究论文抗癌药Lenvatinib的合成 第一部分 前言 …………………………………………………………………………………………………………………………………… 6 刚吾 材料与方法……………………………………………………… 7 结果 …………………………………………………………………18 附图 …………………………………………………………………22 讨论 ．．………………………………………………………………·36 结论 …………………………………………………………………38 参考文献 …………………………………………………………一38 综述 抗甲状腺癌的研究进展 ……………………………………一40 致谢 ……………………………………………………………………一52 个人简历 …………………………………………………………………53 中文摘要 抗癌药Lenvatinib的合成 摘 要 甲状腺癌是一种常见的内分泌腺恶性肿瘤。2013年，在美国约有 4％和2％。甲状腺癌多数是无症状的，一般是例行检查中偶然发现的，但 只有5％的结节是恶性的。然而，约有3—15％的甲状腺癌患者伴随有远处 的转移，另外有6—20％的患者在随访期间发现有远处转移。最常见的是转 移到肺和骨骼中，但在诸如脑和皮肤的区域也会发现。据估计，被确诊的 甲状腺癌病人前两年的花费可能会超过95000美元。一般情况下，分化型 甲状腺癌的预后良好，lO年内约有85％的疾病相关生存率。标准的治疗 方法包括手术切除、促甲状腺激素疗法(TSH)和放射性碘消融法(RAI)。然 而，对于不适合手术切除、RAI或者体外放疗的甲状腺癌患者的治疗仍是 一种挑战，常规的化疗的效果一直都不理想。靶向分子药物的治疗的出现 为这类患者带来了新的希望。 剂，靶向的作用于血管内皮生长因子受体(WOFR)1。3、成纤维细胞生长 因子受体(FGFR)1—3、干细胞生长因子受体和B型的血小板衍生的生长因 性，并且其毒性是可以接受的。目前正在评估Lenvatinib对各种实体肿瘤 的治疗效果，其中包括对放射性碘不能治疗的分化型甲状腺癌的ⅡI期临床 患者时，无进展生存时间(PFS)有显著的改善。初步的安全性表明， Lenvatinib五个比较常见的不良分别为高血压、腹泻、食欲下降、体重下 降和恶心。基于这些临床结果，卫材将向日本、美国和欧洲卫生部门提交 上市许可申请。如果获得批准，Lenvatinib将是由日本制药公司开发的第 中文摘要 一个小分子靶向制剂。 基喹啉．6．甲酰胺 氧代一1，3一二恶唑烷一5一亚甲基)甲基氨基】．2．甲氧基苯甲酸甲酯(5)，5在二苯 醚介导的高温条件下经环合得到7．甲氧基，4．氧代，1，4一二氢喹啉一6．羧酸甲 步酯的氨解得到4一氯．7甲氧基喹啉．6．甲酰胺(8)。12的合成可以邻氯硝基 苯(9)为原料，先与锌粉还原到邻氯苯羟胺，在酸性条件下转位得到4一氨 苯基)氨基甲酸苯酯(11)，11与环丙胺反应得到1一(2．氯一4一羟基苯基)一3．环 物进行鉴定，通过高效液相色谱法对目标物进行纯度测定。 结果：成功合成了目标物Lenvatinib，性状为白色粉末，总收率为28％， mp．228-230。C，纯度99．8％。 结论：本论文以2．甲氧基．4．氨基苯甲酸甲酯为原料，经过8步反应 大降低了原路线关键步骤的耗能、耗时，缩短了生产周期，且反应条件温 和，各步产品易于纯化。 关键词：甲状腺癌；Le