SOD1-G93A小鼠运动皮层和腰髓中SIRT1的变化及其白藜芦醇对其的影响.pdf

目 录 中文摘要……………………………………．．………………………………．1 英文摘要………………………………………………………………………4 对其的影响 前言………………………………………………………………………．．8日!j吾………………………………………………………………………．．8 材料与方法………………………………………………………………9 结果………………………………………………………………………16 附图………………………………………………………………………18 讨论………………………………………………………………………28 结论………………………………………………………………………32 参考文献………………………………………………………………．．33 综述SIRTl的功能与神经退行性疾病……………………………………38 致谢……………………………………………………………………………．．52 个人简历……………………………………………………………………．．53 中文摘要 白藜芦醇对其的影响 摘 要 1ateral 目的：肌萎缩侧索硬化(Amyotrophicsclerosis，ALS)是一种同 时累及上、下运动神经元，及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的慢性进 行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混合性瘫痪。 该病自发现以来已有loo多年的历史，虽经大量研究，其发病机理仍不清 楚，仍无有效的治疗方法，病人的生活质量差，平均存活期短，仅有3．5 年。目前关于ALS发病机制的假说有很多，比如兴奋性氨基酸毒性、氧 化应激、免疫学机制、线粒体功能障碍和异常蛋白的聚集等。然而，选择 性运动神经元丢失的根本原因依然不详，目前仍无特效治疗方法。 菌到人类都高度保守的NAD+依赖的去乙酰化蛋白酶类，它分七个亚型， 源性最高，可以使组蛋白去乙酰化，调节许多蛋白酶类的活性，还能从基 因水平影响蛋白的表达，参与脂肪代谢、能量限制、免疫功能、炎症反应、 自噬、增殖与老化、细胞凋亡、肿瘤等生理功能。近年来，人们对sirtl血Is 在2型糖尿病、癌症、心血管疾病等多种疾病和其相关并发症、遗 传性疾病和神经退行性变疾病中的研究日益增多。作为一种保护性 蛋白，在朊蛋白病模型的研究中，sIRTl可以通过保护线粒体来维持 细胞生存；帕金森病(PD)模型中，sIRTl可以对抗氧化应激损伤； 阿尔茨海默病(AD)中，有研究指出SIRTl可以减少B淀粉样蛋白 前体(APP)形成，减少B淀粉样蛋白沉积。 活sIRTl并且广泛用于各种实验中，是近来研究较多的sII汀1的激动 剂，它主要来源于蓼科植物的根茎中。白藜芦醇具有抗炎、抗癌、 抗氧化、抗心血管疾病等作用，近来对于白藜芦醇在神经退行性疾 病中有益作用的研究日益增多。 然而，在同样作为神经变性疾病的ALs中，sIIⅡ1的表达有无 中文摘要 症状早期及终末期组SII玎1表达量均增加。免疫组织化学染色可见症状 早期组、终末期组SIIHl表达增加，终末期腰髓中运动神经元明显减少。 的表达量变化：Wstemblot示给予白藜芦醇后，症状早期运动皮层及腰髓 中白藜芦醇组SII汀1表达量较溶剂组降低，较空白组无明显变化；症状 早期溶剂组SIIⅡ1表达量较空白组增多。终末期各组之间SII玎1表达量 均无明显变化。免疫组织化学染色显示症状早期SODl．G93A转基因小鼠 运动皮层与腰髓中白藜芦醇组较溶剂组SIIHl表达减少；白藜芦醇组 SII江1表达较空白组有所增加，但无明显变化；溶剂组较空白组SIRTl 表达明显增加。终末期三组间SIIⅡ1表达无明显差异。 结论：随着疾病的进展，SODl．G93A转基因小鼠运动皮层与腰髓中 SII盯1的表达量逐渐增加，而当症状早期给予白藜芦醇后，SIRTl的表达 量较空白组无明显变化，较溶剂组减少，而给予溶剂组SIIHl表达量较 白藜芦醇组及空白组均有明显增高，终末期各组之间均无明显变化，这说 明白藜芦醇没有起到激活SIRTl的作用，甚至起到了降低SRTl的作用， 白藜芦