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氨噻肟酸及其下游产品的开发和生产情况 氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型高效抗生素类药物第三代头孢菌素即先锋霉素。我国的氨噻肟酸是为国内配套生产头孢菌素而发展起来的。国内从1980年代开始进行氨噻肟酸的研究和开发，国家医药管理局上海医药工业研究所、浙江大学、河北轻化工学院、四川天然气研究所、天津大学等大专院校科研机构都先后投入大量的时间和精力对氨噻肟酸的合成工艺进行研究和改良。经过近20年的实践，生产技术已经基本定型，目前国内主要采用已酰乙酸乙酯为原料生产。氨噻肟酸生产过程中特点是生成环合物之前一直呈现液态，无法计量，因此中间控制和质量分析十分困难，尽管已经开发出薄层层析的方法，但距离指导生产仍有一定差距。 1996年河北科技大学进行了氨噻肟酸合成工艺技术改进，在亚硝化后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取反应液，在相转移催化剂作用下进行甲基化反应，由于肟化产物不稳定，采用气相色谱在线分析，对甲基产物进行定量分析，确定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例为l：1.2，室温反应，反应时间4h。这条工艺采用相转移催化剂，在两相介质中进行甲基化，可以减少硫酸二甲酯和碳酸钠的使用，确保甲基化反应进行的更充分，无需分离，直接进行下一步反应，大大的降低了成本。河北金通医药化工有限公司采用此工艺路线于1997年3月建设了一条年产30t氟噻肟酸生产线，2000年7月氨噻肟酸装置扩产至100t/a。 2001年2－8月开发了氨噻肟酸的系列产品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨基噻唑乙酸、2，4-噻唑烷二酮、头孢他啶侧链酸、头孢他啶活性酯等系列产品。2001年8月将AE-活性酯装置生产能力扩大至100t/a。 由于头孢菌素的良好疗效和巨大市场，刺激和推动了我国氨噻肟酸的快速发展，许多企业正在或计划建设氨噻肟酸装置。2000年我国氨噻肟酸产量约为400t,主要生产厂家有浙江永宁制药厂、浙江横店永安一得邦有限公司、河北金通医药化工有限公司、临海新星化工厂、山东淄博金城股份有限公司、辽宁抚顺美强化工厂、四川天然气研究所、石家庄诚业化工厂等。产品主要用于生产AE-活性酯，进而生产头孢菌素，部分产品出口。最近肥城市鑫源化学原料有限公司也开发引进了200t/a氨噻肟酸生产装置，目前我国氨噻肟酸表现生产能力已经达到1kt/a。 在氨噻肟酸的下游产品开发方面，我国的技术较为落后，所以技术指标与国外相比差距较大，详细情况见表1。 表1 国内外头孢菌素的技术指标差距 （氨噻肟酸下游产品） --------------------------------------------- 品种 国内收率，% 国外收率，% --------------------------------------------- 头孢噻肟 一般75 80 头孢曲松 一般50 60 头孢他美 - 60以上 --------------------------------------------- 使用氯噻肟酸合成的下游产品头孢菌素有许多个品种国内没有生产，列入十五开发规划的氨噻肟酸下游产品主要有以下品种，详情见表2 表2“对五”推荐研究开发的氨噻肟酸下游产品 ------------------------------------------------------ 名称 简介 ------------------------------------------------------ 头孢克肟 第三代口服头孢菌素，2001年保护期满。列 入国家级化学医药新产品指南 头孢地尼 新口服头孢菌素，与头孢克肟比增强了对G菌 （包括MRSA在内）的活性，2002年专利期满。 国内进口应用，无生产，列入国家级化学医药 新产品指南 头孢他美酯 第三代口服头孢菌素，专利保护期满。列入国 家级化学医药新产品指南 头孢匹罗 第四代口服头孢菌素，2001年保护期满。是“ 九五”计划研制的品种，需要继续研制。 头孢托仑酯 新口服头孢菌素，2002年专利期满。国内进口 应用，对G菌作用有所改善 头孢唑南 第四代注射头孢菌素，2005年专利保护期满。 是“九五”计划研制的品种，需要继续研制。 ------------------------------------------------------ 5 我国氨噻