β-咔啉类生物碱抗肿瘤构效关系及作用机理初步研究.pdf

摘 要 l研究背景 恶性肿瘤是当今威胁人类健康的重要病因。以天然来源的、具有抗肿瘤活性 的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物 的一条重要途径。 B一咔啉类生物碱是一大类天然来源和化学合成的生物碱，它广泛分布于自然 界。这类化合物具有广谱的生物学活性，因此一直吸引着人们的注意力。近年来 文献报道和本实验室的初步研究结果表明：一些带有B．咔啉母核结构的生物碱化 合物具有良好的抗肿瘤活性，但同时也具有较大的神经毒性。 2结构修饰研究 为了提高B．咔啉类生物碱化合物的抗肿瘤活性并降低其神经毒性，寻找和发 现具有高效低毒的新型抗肿瘤药物，本文以从植物中提取的、具有抗肿瘤活性的 B．咔啉类生物碱．去氢骆驼蓬碱的化学结构为基础，借助于计算机辅助分子设计， 以去氢骆驼蓬碱和L一色氨酸两种主要原料，通过三条主要的合成路线。对p．咔 啉环1、2、3、7、9等五个结构位点进行了比较系统的结构修饰。本文设计并合 成了七个系列共88个B。咔啉类生物碱，其中66个为新化合物，22个为已知化 合物。运用紫外、质谱、红外以及核磁共振等分析方法对所合成的化合物进行了 结构分析和确认。 3体外抗肿瘤活性研究 运用体外抗肿瘤药物快速筛选系统和7株肿瘤细胞株对全部88个化合物进 行了抗肿瘤活性筛选，发现了一些具有良好体外抗肿瘤活性的化合物。通过对化 合物的结构和体外抗肿瘤活性关系的研究阐明了p-咔啉类生物碱结构与活性关 系的初步规律： (1)B一咔啉母核是这类化合物表现体外抗肿瘤活性的最基本结构； (2)B．咔啉类生物碱的体外抗肿瘤活性大小依赖于环上取代基的存在、取 代基的位置和取代基的性质： lI (3)13-咔啉环的9位引入合适的取代基团有增强化合物体外抗肿瘤活性的 作用，其中，引入芳香基特别是五氟代苯甲基。对活性的增强作用最为显著； (4)在B．咔啉环的3位引入取代基团后，对其体外抗肿瘤活性有减低的作 用：但同时在9位引入合适的取代基后，这类化合物仍可表现出显著的体外抗肿 瘤活性； (5)7位烷氧基取代对6．咔啉类生物碱的体外抗肿瘤活性有增强作用； (6)l、3、9三个位点分别被合适基团取代表现出最好的体外抗肿瘤活性， 其中l位最优选基团为甲基，3位最优选基团为乙氧基羰基，9位最优选基团为 五氟苯甲基： (7)与其他细胞株相比，Lovo细胞株对B．咔啉生物碱表现出最大的敏感性。 4小鼠急性毒性研究 根据体外抗肿瘤活性筛选结果，本文优选出了lO个具有代表性的B．咔啉类 生物碱化合物，运用小鼠急性毒性试验模型对其进行了急性毒性和神经毒性研 究。实验结果表明：所有测试化合物均不表现神经毒性，且急性毒性均低于去氢 合物86表现出最大的急性毒性(LDs065．7mg／kg)。 根据6．咔啉类生物碱的化学结构和急性毒性实验结果，我们可以初步得出如 下构效关系规律： (1)p．咔啉类生物碱的急性毒性和神经毒性依赖于p．咔啉环上取代基的存 在、位置以及取代基的性质： (2)9位短链烷基取代有增强急性毒性的作用：9位芳香基取代可以降低这 类化合物的急性毒性； (3)3位乙氧基羰基、羧基、羟甲基、乙氧基羰基氨基等取代基有降低这 类化合物急性毒性和神经毒性的作用，取代基团对毒性的影响大小依次为：乙氧 基羰基氨基羟甲基乙氧基羰基羧基； (4)7位甲氧基取代可能足这类化合物表现出神经毒性的主要基团； (s)2位苄基取代对这类化合物的急性毒性有显著增强作用。 5体内抗肿瘤活性研究 在体外抗肿瘤活性筛选和小鼠急性毒性试验结果的基础上，本文挑选出了 14个具有代表性的化合物，按照常规的抗肿瘤药物筛选方法，运用肉瘤s180和 Lewis_|]O癯的荷瘤小鼠试验模型对其进行了体内抗肿瘤药效试验。试验结果表明： 所有测试化合物均具有一定的抗肿瘤活性，其中5个化合物对Lewis肺癌和肉瘤 S180的抑瘤率均超过40％，化合物36表现出最好的体内抗肿瘤活性，对肉瘤 S180和Lewis肺癌的抑瘤率分别43．07％和46．9％。 通过对B．咔啉类生物碱的化学结构和体内抗肿瘤活性关系的研究可以初步 得出如下构效关系规律： (1)B．咔啉类生物碱的抗肿瘤活性依赖