第三代抗HIV新药筛选平台的建立及应用.pdf

中文摘要 爱滋病(AlDs)是种严重威胁着人娄的生命健康的疾病。现自的抗HIv的药物土要 为HIv逆转录酶抑制剂和HIv蛋白酶抑制剂，由于药物的副作用太，耐受性差以及一些}uv 已经产生了抗药性，传统的药物作用并不显著；另外，传统的鲔物都作用于淋巴细胞感染 HIv的后期，基本上对HJv入侵淋巴细胞的过程没有作用。为了克服现有药物的不足，～ 些制药公司仍然以逆转录酶和Hlv蛋白酶为靶向研制第二代抗Hlv药物，由于药物作用的 靶位是相同的．第二代抗HIv药物不会在抗药性和耐受性等方面有根本性的突破。第三代 抗Hlv新药根本不同于第～和第二代抗HIv药物．它主要是作用于HTV入侵淋巴细胞的过 程．从而对Hlv的初次感染和继发感染产生良好的抑制作片】。因此第三代抗HIV新药与目 前的药物有良好的协同作用，同时具有副作用小，活性高．耐受性好等明显的优点。 本课题通过以cYPA分子作为靶位分子，分别构建基于csA和g姑蛋白的结合位点刹 与cDl47分子相互作用的位点的高通量筛选模型，该模型不仅可蚍从组合化学文库和以环 腮辞素A为先导化台物的衍生化合物文库中进行高通量筛选第三代抗H1v新药，而且可以 为从中草药以及微生物代谢产物文库中筛选和评价第三代抗HIv新药创造有利的条件。同 时，通过采用细菌烈杂交系统，构建gp41分子中NHR和cHR之间相互作用的动态的体内 模型．该模型可以把分子内的相互作用于细菌的遗传表型紧密耦联起来．从而可以定性和定 量分析影响韶41分子内相互作用的因素。该模型不仅可以作为理论上研究印41分予内结构 与功能的关系的评价模型，而且可以作为针对gp4l靶位分子筛选抗HTv新药的高通量筛选 平台，不仅可以从组台化学文库和以NHR和cHR为先导化合物的衍生化台物文库中进行 高通量筛选第三代抗HIV新药．而且可蛆为从中草药以及微生物代谢产物文库中筛选和评 价第三代抗HIv新药创造有利的条件。 2 ABSTRACT Current clinicaIcon廿olOfHIV-1infectionist|le combinatjonof tripledmgregimens血atcomprjse and which reVerse仃anscriptaSeinhibitorscalledthe行rst ofanti-HIV prote；搭e generation drugs． tointolera玎ceafldVinls Qwing resistance t0 during也elon分te啪也erapyi“snecessarymodi每me inhIbitorsofreverse and and thesecond ofanti．HIV traIlscript够epro豫Isedevelopmentgeneration ofthe ofinfec廿oninreservoirswith10wtumoverand dm掣．Becausepersistence fatesthelimnation oftl】efirstandsecond antl-HIV ofthe infectedHIV gener撕on d九lgs，emdic甜on appearsunIikely Asa searchfornew anti-HIVrenewed onHIV