6h-吲哚2,3-b]喹喔啉衍生物及金属离子对g-四链体的作用研究.pdfVIP

Classified Index ： CODE ：10075 U.D.C. ： NO A Dissertation for the Degree of M. S The effect of metal ions on the stability of G-quadruplex with or without a small-molecule ligand： 6H-indole[2,3-b]quinoxaline derivative Candidate: Lu Huiru Supervisor: Prof. Zhang Jinchao Academic Degree Applied for: Master of M.S Specialty: Organic Chemistry University: Hebei University Date of Oral Examination: June, 2014 摘要 摘 要 癌症作为最难治疗的疾病之一，已经严重威胁人类的生命健康，如何治疗癌症成为 医学界亟待解决的问题。研究表明可以通过小分子配体和 G- 四链体的结合来抑制端粒 酶的活性，从而达到治疗肿瘤的目的。因此，端粒末端的 G- 四链体作为抗肿瘤药物的 特异性靶点，得到了人们广泛的关注。 近年来，尽管很多以 G- 四链体为靶点的小分子配体得以合成，却几乎没有进入临 床的 G- 四链体小分子配体出现，这可能是由于肿瘤组织形成的复杂性以及肿瘤微环境 的特异性造成的。因此，肿瘤微环境中细胞内的金属离子应成为考虑的因素，尤其是金 属离子对 G- 四链体的作用。 本文采用圆二色光谱法研究了金属离子以及金属离子和配体 6H 吲哚[2,3-b]喹喔啉 衍生物共同存在下对 G- 四链体稳定性的影响。结果表明，一些金属离子 Al3+ 、Cd2+ 、 2+ 2+ 2+ 3+ 2+ + 2+ 2+ Co 、Cu 、Fe 、Fe 、Ni 、Ag 、Hg 使 G- 四链体变得不稳定，而Ba 在一定程度 上可以修复这种去稳定作用。因此，发展基于稳定 G- 四链体的抗肿瘤药物时，还考虑 肿瘤微环境中金属离子对 G- 四链体稳定性的影响，为 G- 四链体配体的相关研究指明了 新的方向。鉴于 Cu2+在肿瘤组织中的浓度较高，且 20%存在于细胞核中，同时 Cu2+对 G- 四链体有一定的去稳定作用，且在配体存在下Cu2+ 的去稳定作用更加明显。因此根据 Cu2+ 的重要的生物学意义，进一步研究了可以特异性检测 Cu2+ 的荧光探针，发现其对 2+ 2+ Cu 具有很好的选择性，在离子浓度为 10 nmol/L 时就可以将 Cu 和其它金属离子区分 开。细胞实验也证实了 FITC 探针对 Cu2+ 的高灵敏性。该工作为深入研究Cu2+在细胞内 的生物学效应奠定了重要基础。 关键词：G- 四链体；金属离子；6H-吲哚[2,3-b]喹喔啉衍生物；FITC 探针 I Abstract Abstract As one of the most difficult disease to treat, the cancer has a serious th