abl酪氨激酶与小分子结合的分子对接研究及自由能计算.pdfVIP

摘要 摘要 (CML)的特效药物，它作用在Abl酪氨酸激酶上，通过抑制Abl酪氨酸激酶 与ATP的结合，阻止信号传导，从而起到治疗CML的目的。该药于2001年五 月通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，正式上市。这是FDA批准的 第一种靶向特定的治疗肿瘤的小分子药物，它的出现在靶标抗癌药物的研究中 具有里程碑式的意义。 近年来，STI一571的抗药性被人广泛关注，迫切需要活性更高的新药物分子 问世。一系列结构同STI．571相似，活性却显著增加的药物被研发出来，并投入 架的基础上，对结构进行了简单调整，从而达到了提高活性的目的。 本文通过分子对接的方法，来研究一系列结构同STI．571相似的分子与Abl 蛋白质受体的结合方式，并通过MM／GBSA的方法计算体系的结合自由能，对 于设计高活性的抑制剂有重要的意义。主要工作如下： 1，通过DOCK程序进行小分子配体同蛋白质受体的对接。将得到的对接结 果同其实际X射线衍射晶体结构相比较。改变小分子的结构，探索小分子结构 与其活性的关系。揭示了小分子配体同蛋白质受体的作用方式，以及影响小分 子活性的结构性因素。发现了STI．571分子空间效应和氢键效应