聚磷酸酯的制合成及其在药物传递中的应用.pdf

摘要 摘要 聚磷酸酯是一类以磷酸酯键为链接结构的生物可降解高分子。由于其良好 的生物相容性，以及可以通过水解和酶催化的可降解性，聚磷酸酯在生物医学 领域的应用引起了广泛关注。 本论文发展了两种聚磷酸酯的控制聚合体系，改变了聚磷酸酯合成不可控 的状况，并籍此构建了性能可调控的“智能型纳米药物载体。我们研究了两 种聚磷酸酯的开环聚合体系，证明其聚合过程具有活性特征，可用于准确控制 聚磷酸酯的分子量、组成及结构。我们进一步利用上述聚磷酸酯的控制合成方 法，结合聚磷酸酯的独特性能，构建了多种尺度和性能可调控的纳米胶束和纳 米凝胶药物载体，用于化疗药物的靶向传递、胞内响应性药物输送和克服肿瘤 细胞的多药耐药性。 本论文的工作内容和主要结论如下： 1、研究了以三异丙醇铝和异辛酸亚锡分别为引发体系的磷酸酯环状单体的 聚合及聚合反应的动力学，发现磷酸酯单体的聚合具有活性特征。通过调节单 体与引发剂的比例、反应时间等可以控制单体的聚合，获得具有不同分子量和 结构组成的聚合物，包括各种嵌段共聚物。研究还发现，以异辛酸亚锡为催化 剂的磷酸酯单体的聚合速率与磷酸酯单体的侧基、环取代基密切相关，而且可 以方便利用聚磷酸酯侧基对高分子进行功能化修饰。 2、基于聚磷酸酯的可降解性、相对亲水性和良好的生物相容性，利用上述 可控合成方法，发展了一系列具有不同分子量及组成的聚￡．己内酯及聚(乙基 乙撑磷酸酯)(PCL．b—PEEP)的两亲性嵌段共聚物，研究了其在水溶液中的自 组装行为，构建了以聚(乙基乙撑磷酸酯)(PEEP)为壳的纳米胶束药物载体， 探索了影响纳米胶束性能和药物释放特性的影响因素。研究发现以PEEP为壳 PCL为核的纳米胶束具有良好的细胞相容性，尺寸与聚合物的结构密切相关， 较聚乙二醇(PEG)为壳的纳米胶束具有更低的临界胶束浓度，因而具有更好 的稳定性，同时紫杉醇药物从PCL．b．PEEP纳米胶束的释放性能受聚合物结构 的调控。 以三异丙醇铝或异辛酸亚锡／醇引发体系合成的PCL．b．PEEP均具有可修饰 的亲水链段羟基末端。我们将其端羟基进行功能化修饰，探索了外壳靶向性修 饰的纳米药物载体的构建方法，研究了其靶向输送药物到肿瘤细胞的功能。通 过将PCL—b—PEEP胶束表面氨基半乳糖化，获得了与HepG2细胞表面去唾液酸 糖蛋白受体特异性结合的靶向纳米载药纳米胶束。它通过受体介导内吞携载更 多的紫杉醇进入HepG2细胞，并显示靶向能力和对HepG2更强的杀伤能力。 I 摘要 磷酸酯)(PMEP)的温度敏感性能入手，发展了对多重环境刺激具有响应性的 纳米药物载体，并研究了其胞内药物传递的性能。首先设计合成了大量由聚￡． 己内酯和温度敏感性聚磷酸酯组成的嵌段共聚物，发现其纳米胶束的温度响应 性可以精确通过调节聚磷酸酯的组成和分子量而在较大的范围内进行调控。进 一步对胶束亲水性壳层进行微小末端修饰可以使胶束获得对温度、pH、光照等 多重响应性，并可精确调控。这些具有多重响应性的载药纳米胶束显示对多重 环境刺激的响应性药物控制释放行为，并受亲水性聚磷酸酯链段端基的特性调 控。亲水性聚磷酸酯链段端基修饰成羧基后，纳米胶束载体具有pH及温度双 5．5)降低其最低临界 重响应性药物释放特性，酸性溶酶体及内涵体的pH(pH 溶解温度(LCST)至37oC以下，从而触发其在体温37oC下的快速药物释放， 7．4和37 而在pn oC下药物释放速度显著减慢。这种pH及温度双重响应性纳 米载药胶束进入细胞后，显著增强药物对MCF．7细胞及MCF．7儿如R耐药细胞 的毒性。 4、设计合成了由聚乙二醇和温度敏感性聚磷酸酯组成的双亲水性嵌段共聚 物，利用聚磷酸酯的温度响应性及其受盐浓度调控的特点，发展了无模版法制 备多功能聚磷酸酯纳米凝胶的制备方法，并研究了其药物传递性能。首先研究 了聚合物组成、盐离子浓度对PEG和聚磷酸酯嵌段共聚物的温度响应性的影 响，发现上述双亲水性聚合物在温度高于其LCST的情况下，在水溶液中形成 尺度与高分子溶液浓度和盐离子浓度密切相关的纳米颗粒，这些颗粒表现出良 好的细胞和组织相