非核苷类hv-1逆转录酶抑制剂研究ⅰch2-dapy衍生物的结构优化及构效关系研究ⅱbp类似物的分子设计、合成及构效关系研究.pdf

复旦大学博士论文 摘要 摘 要 以HIV-I逆转录酶(1玎)为靶点设计高活性的逆转录酶抑制剂，是寻找新 型高效抗HIV药物的有效手段之一，目前在己上市的34个抗艾滋病药物中， 有19个属于HW逆转录酶抑制剂。 ．。 本组前期系统地对具有极强抗耐药性的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂 氢键性更强的肼，以期加强与RT的氢键等作用，设计合成了一系列含腙结构 IHB病毒株、 RES056变异病毒株和HIV-2ROD病毒株的活性普遍提高了2_50倍。大部分 化合物抗HW-1 IIIB活性(EC50=1．7_11．2riM)比地拉韦啶强5_30倍，比奈韦 值得注意的是，化合物MXDld表现出较为广谱抗HIV活性，抑制HIV-1IIIB 的活性(EC50=2．4nv0与依曲韦林相当， 病毒株和HIV-2ROD病毒株的浓度也分别为5．1 lxM和5．8pM。化合物 MXDld和MXDlk对H1V-1 RT(wn酶显示出很强的抑制作用(IC50分别为 0．761州和0．585p旧， ／aM)。这两个化合物具有专一性的靶酶抑制活性。 二苯甲酮类似物(BPs)是一类对野生型和突变型HIV．1病毒株均具有极 苯甲酮的B环以大体积的萘环取代，通过增强与RT的脚堆积作用，设计 合成了1．萘基苯甲酮系列目标物MXD2a-2y，另外从增加分子柔性进而增强与 RT的适应性出发，设计合成了肛苯基芳基甲酰胺系列目标物MXD3a-3v和 (士)．二芳基甲醇系列目标物MXD4a-4t。活性测试显示：Ⅳ_苯基苯甲酰胺类目标 物普遍具有较强的抗HIV活性，有15个化合物抗野生型HIV-1IIIB毒株的浓 度低于5．10 化合物MXD39(EC50=0．30nM，SI=1845778)，lVlXD31(EC50=0．37nM，SI= 212819)，MXD3m(EC50=0．32 nM，SI IIIB活性，与先导物GW678248基本相当。 =271000)显示出极强的抑制HIV-I 尤以化合物YIXD3m表现出更广谱的抗HIV活性，其对双突变株A17和 HIV-2 ROD病毒株的抑制浓度分别为0．10 laM和4．37“M。1．萘基苯甲酮类目 标物中部分显示出较强的抗HIV-1 复．口．大学博：l二论文 摘要 4．8 制HIV-1 IIIB和A17毒株，与先导物相比(纳摩尔级)，活性下降较多，充分证 明A、B环间羰基结构对维持二苯甲酮类化合物具有较高抗HIV活性的重要 nM和2．05 MXD3m和MXD3u的抑制浓度分别为202．3nM，2．03nM，1．14 nM，表现出极强的靶酶抑制作用。 RT 型)，探讨了目标物的构效关系，为进一步合理设计和开发更加高效的HIV-1 抑制剂提供了可靠的理论依据。 关键词：逆转录酶抑制剂，二芳基嘧啶，二苯甲酮，抗HIV活性，构效关 系 中图分类号：062 n 复．口．大学博：t：论文 Abstract an anti—HIV Itis