典型抗结核药物的qsar研究.pdfVIP

IlIllllllUIllllllIllll l lUI Y2308138 STUDIESoFSoMETYPICAL QSAR DRUG ANTI．TUBERCULOSIS AThesisSubmittedto and Shaanxi ofScience University Technology inPartialFulfillmentofthe forthe of Degree Requirement ofScience Master Thesis Supervisor：Prof．Jian-BoTong．．． June，2013 典型抗结核病药物的QSAR研究 摘要 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。解放后人民的生活 水平不断提高，结核病已基本控制，但是近年来随着环境污染和艾 滋病(HIV)的传播以及药物耐受，结核病发病率急剧增加。目前临床 上使用治疗方案虽然可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但多存 在不良反应、药物间相互作用、疗程长、对耐多药结核病无效和对 潜伏态的结核杆菌作用不强等缺点。因此，需要深入了解目前抗结 核药物的作用机制及耐药机制，以指导研发对持留菌和耐药菌更加 有效的新型药物，实现对结核病的有效治疗与控制。 新药的研发是一项周期长，耗资大，技术要求高，风险大的系统 工程。从定量构效关系(QSAR)这一角度出发，首先从理论上预测其 药理活性，再用于临床使用，有效地降低开发成本，并且能够有目 的的设计合成新药。本文采用新型3D分子结构描述子——三维全息 想重叠的前提下建立了结核病药物活性与其结构的定量关系，取得 了相当满意的结果。为新型抗结核病药物的研发提供了理论依据。 本文的研究内容有以下几个方面： 物分子进行结构参数化表征，同时结合逐步回归的方法对众多变量 进行筛选，以得出相关性高的变量用于建立与其活性相关的QSAR 模型。分别采用偏最小二乘回归(PLS)和多元线性回归(MLR)建模， 为考虑模型稳定性同时对训练集和测试集进行双重验证。PLS建模 19、0．828、O．836和 以及外部样本校验复相关系数(Q。x。)分别为O．9 0．926、0．81 结核药物分子结构信息，为抗结核病药物的研发提供一定的理论基 础。 1 (2)采用3D．HoVAIF对15个酰肼类抗结核病药物分子进行结 构参数化表征，同时结合逐步回归的方法对众多变量进行筛选，以 得出相关性高的变量用于建立与其活性相关的QSAR模型。分别采 用PLS和MLR建模，为考虑模型稳定性同时对训练集和测试集进行 3、0．614、0．71 p吲2分别为O．73 模型具有良好稳定性和预测能力。 行结构参数化表征。该体系进行了三次训练集和测试集的划分，同 时结合逐步回归的方法对众多变量进行筛选，以得出相关性高的变 量用于建立与其活性相关的QSAR模型。三个体系均得到了良好的 效果。 结构参数化表征，该体系有37个药物分子。该体系进行了两次次训 练集和测试集的划分，同时结合