盐酸法舒地尔对AD大鼠空间学习记忆能力和改善及机制研究.pdf

摘要 j匕垦 罔京 阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，AD)是老龄人群中最常见 也是最重要的一种退变性神经疾病，临床上以进行性的认知功能障 碍，特别是空间学习，记忆力障碍为主要特点。随人类预期寿命的 增加，此种毁灭性疾病发病率逐年上升，已继心脏病，肿瘤，中风 后成为人类疾病死亡的第四大病因。大量研究证明阿尔茨海默病的 特征性病理改变与脑前叶和海马的老年斑沉积，神经纤维缠结和神 经元凋亡紧密相连。但总体来说，阿尔茨海默病的发病机理仍不明 确，且此种疾病目前尚无法彻底治愈。因此仍需要进行大量的研究。 目前已有研究表明阿尔茨海默病的学习，记忆能力的进行性退化与 突触功能障碍息息相关，而突触的结构和功能也被认为在病理上与 认知功能障碍关系最为紧密。因此，突触功能障碍是改善认知功能 障碍，延缓阿尔茨海默病发展的一个重要的治疗靶点。盐酸法舒地 尔(Fasudil kinase，ROCK)的拮抗剂。已有报道 是一个经典的Rho激酶(Rho 法舒地尔能改善老龄大鼠，脑缺血模型大鼠的认知功能障碍。然而， 盐酸法舒地尔是否在阿尔茨海默病动物模型中同样具有抗痴呆作用 仍不明了，而其抗痴呆作用的具体机制更鲜有研究。在本研究中， 观测盐酸法舒地尔对其学习，记忆能力的作用，以及其具体机制。 T 攫±堂僮诠塞 史塞塑曩 目的 -● 本研究讨论了AD大鼠中空间学习，记忆能力缺损与海马突触 改变的联系，以及通过检测STZ组大鼠学习，记忆能力，海马CAl 探讨盐酸法舒地尔抗痴呆作用的具体分子机制。本文为日后盐酸法 舒地尔用于阿尔茨海默病的治疗提供的宝贵的理论基础。 方法 天侧脑室注射S．T．Z两次(1．5 O 大鼠腹腔注射盐酸法舒地尔(1 组大鼠则腹腔注射等量的生理盐水。学习和记忆能力用Moms水迷 宫检测。HE染色和尼式染色检测海马CAl区神经元的形态。显微 面参数用透射电镜观测及相关软件测量分析。real．timePCR和 western 蛋白磷酸化水平也由western 18．0软件 blotting检测得出。运用SPSS 对实验数据进行统计学分析。用均值±标准差的方式表示计量结果。 TT 熊±堂垡迨塞 史塞擅墓 以重复测量的两因素方差分析法统计分析Morris水迷宫中上台潜伏 期，游泳速度，当总体方差分析有差异时，LSD法行组间两两比较 分析组间差异。穿越平台次数用Wilcoxon sum检验。其 signed．rank 余变量用单因素方差分析，总体方差分析有差异时组间差异显著性 用LSD行组间两两比较。P值0．05为有统计学意义。 仕甲 ：日才弋 期明显延长，表明学习能力受损；靶向限游泳时间和穿越平台次数 明显下降，表明记忆能力受损。盐酸法舒地尔干预后，STZ+FH组 大鼠中上述指标明显改善。Sham+FH组大鼠在Morris水迷宫检测中 表现和control组大致相同，表明盐酸法舒地尔本身对假手术大鼠并 无学习，记忆能力改善作用。 且排列不规则，神经元细胞器显微结构明显受损。盐酸法舒地尔干 预后，STZ+FH组大鼠海马CAl区神经元数量明显增加且排列较规 则，神经元细胞器的显微结构破坏程度也有所改善。 显下降，而STZ+FH组大鼠SYP基因，蛋白表达有所回升。 4．与control组相比，STZ组大鼠突触数量下降，伴有凹形突触， 穿孔型突触比例下降。此外，还出现突触间隙变窄，PS