Menin调控癌细胞表型的组蛋白甲基化特性探讨.pdf

摘要 原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，据统计，在中国每年新发肝癌 患者约三十六万，居恶性肿瘤的第二位。由于肝癌的发生是一个多因素、多途径 协同作用的复杂过程，因此，至今仍缺乏对其有效的治疗及分子机制的认识。多 Endoc订ne 发性内分泌肿瘤1型(MultipleNeoplasiaTypel，MENl)是一种家族遗 传性的肿瘤综合征，能够在多种内分泌器官中发生肿瘤。删编码新生蛋白 m瞰in，在许多胚胎及成年组织中表达。研究发现，将小鼠体内胞玎Jf基因敲除， 可导致胚胎11．5．13．5天的致死性，并且，肝脏组织中的上皮、造血细胞凋亡增 加。胰岛素样生长因子(IGF2)是有67个氨基酸的多肽。在人体内，IGF2为调 节胚胎生长发育所必需的生长因子。肝脏发育过程中IGF2基因以启动子、甲基 化程度、印迹状态等进行动态调节。在肝组织中的异常表达可能与肝细胞的癌变 转化和肝癌细胞的自分泌、旁分泌调解机制有关。 本研究利用临床肝癌病理标本免疫组织化学检测发现，在肿瘤中meIlin的表 达量明显高于癌旁组织，menin高表达肝癌患者AFP的表达量明显高于menin G2和 表达无差异患者，提示menin与肝癌可能密切相关。在分子水平，以Hep 技术探讨了menin在肝癌发生过程中的作用及其分子机制。研究发现，menin能 够促进肝癌及正常肝细胞的增殖，并且，menin也能够促进裸鼠荷瘤模型的肿瘤 生长，在DEN诱导的小鼠肝损伤模型中menin表达量上调，表明，menin在肝 癌发生过程中扮演着促癌基因的角色。进一步通过cDNA microa玎ay及 白等与肝细胞功能调控密切相关的关键转录、生长因子启动子位点。ChIP结果 本研究从细胞生物学及组学角度探讨了menin在肝癌发生过程中的生物学 作用，以IGF2为代表，阐明了menin在肝癌系统中调控靶基因转录的组蛋白甲 基化修饰特性及机制，为肝癌的治疗提供了新的理论基础。 关键词： 肝癌meninIGF2组蛋白调控 ABSTRACT cancerismesecondmostcommon results Prima巧liVer malignancy，andcurrently in incidentcasesinChina．Themolecularmechanisms 360，000 underIying carcinomaandef凫ctive remainunclearbecauseof h印atocellular systemictherapies the of endocrine neoplasia complexityits舢ti-stepdeVelopmentprocess．I订ultiple aninheritedtumor characterized of l(MEN1)is syndrome bydeVelopment t)，pe t呱10rs endocrine the islets． multiple o曙ansincludingparathyroidglands，pancreatic in wellasadult The坛EⅣ，gene expressedmany