糖尿病与心脑血病双功能口服药物rolGLP-HV生产菌的构建及功能研究.pdfVIP

摘要 摘 要 糖尿病(diabetesmellitus，DM)是胰岛素绝对或相对分泌不足以及机体对胰 岛素敏感性降低所引起的代谢紊乱，其主要临床特征为血糖高、血脂高以及 高粘血症等。如今，糖尿病已成为“百病之源’’，它往往会带来一系列的并发 症，这些并发症给患者带来了更为严重的后果。研究表明，糖尿病患者死亡率 最高的为心脑血管病变，约占80％，糖尿病人患脑血栓的发病率为非糖尿病人 的12倍。因此，在糖尿病的治疗中，找到一种治疗糖尿病同时又能有效预防和 治疗心脑血管疾病等并发症的治疗方法或药物具有十分重要的意义。 胰高血糖素样肽．I(glucagon-likepcptide-1，GLP．1)，是一种能增加胰岛素 分泌的肠道激素，对于糖尿病的治疗具有重要意义。有关重组口服长效促胰岛 素(rolGLP．1)的研究已证明可明显减低糖尿病大鼠血糖水平，并能改善由于 高血糖引起的异常体征，对2型糖尿病具有良好的治疗效果。 水蛭素(Hirudin，HV)是从医蛭饵舭me触脑)唾液腺中分离的一种酸性 小分子蛋白，是目前发现的最好的凝血酶抑制剂，在预防和治疗人类心脑血管 疾病方面有着非常显著的疗效，是治疗心脑血管疾病的首选良药。 本研究采用分子克隆手段获得了长效促胰岛素和水蛭素融合基因 抗凝活性为1094-1．7ATU／ml，证明rolGLP．I-IV具有HV的抗凝血功能。 采用血栓模型对rolGLP．HV的抗血栓活性进行了检测。在昆明小鼠背部皮 栓的时间及血栓的相对长度。结果发现，灌胃rolGLP-I-IV的小鼠出现血栓的时 实可以起到抗血栓作用。 采用STZ诱导的2型糖尿病小鼠模型对rolGLP．HV的降血糖功能进行了检 测。按照15mg／kg的剂量连续10天给糖尿病小鼠灌胃rolGLP．HV，结果发现， mmol／L降到了5．3mmol／L，基本恢复到了 实验组小鼠的血糖明显降低，从10．6 正常血糖水平；同时实验组的摄食量和饮水量降低，体重亦趋于恢复，其多食、 摘要 多饮、多尿和消瘦的症状都得到有效改善。 本研究的所有实验结果都表明rolGLP-HV具有明显的治疗和预防糖尿病及 血栓的双重功能，有望研发成为治疗糖尿病和心脑血管病的双功能口服药物。 本研究为今后rolGLP．I-IV的临床前应用研究奠定了坚实基础。 关键词：糖尿病，糖尿病并发症， rolGLP-HV融合基因，血栓。 Ⅱ Abstract Abstract Diabetesmellitusis duetothe ofinsulinsecIeted triggered deficiency or andthelow tO of tissue relatively insulin,which absolutely sensibilitytarget theconfusionof its clinical metabolism,and are produces mainly symptoms andSO hyperviscositysyndromeon．Today,Diabetes hyperglycemia,hyperUpemieg mellitushasbecomea“sourceof tendsto aser