药剂学重点总结——影响药物制剂降解的因素及稳定化方法.docVIP

★掌握药物制剂处方设计前工作的内容（见手写版笔记） ★掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（见打印稿） ★掌握表面活性剂的定义、分类、特性和应用(见两版笔记) ★ Kraff点 ★ CMC 临界胶束浓度 ★HLB值 (举例) ★不同HLB值表面活性剂的适用范围(湿润、渗透) 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、影响药物制剂降解的因素 A、处方因素 1．pH值（专属酸碱催化，pHm）—液体制剂 许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率 受pH值影响。(药物在水解过程中有一个pH值可使水解速度降到最低，故这个pH 值称为最稳定pH，以pHm表示。) 2．广义酸碱催化（pH恒定－缓冲剂浓度增加方法） 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。 eg. 缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用 3．溶剂的极性 (对于易水解的药物采用非水溶剂) 根据公式logk = logk∞- k′Z AZ B /ε —(适用于离子与带电荷药物之间的反应) k—反应速度常数； ZAZB—离子或药物所带电荷； ε—溶剂介电常数; k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数； k’—常数（给定系统，固定温度） ps: 溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。 4．离子强度（催化反应） 离子强度与药物降解速度符合公式 lgk = lgk0 + 1.02 ZAZB*μ 当ZAZB =0（中性药物）时，离子强度μ↗，k不变。 5．表面活性剂 加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。但也有可能使稳定性降低。 6．辅料（如基质或赋型剂，eg. PEG促进氢化可地松分解） 机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用 B、外界环境因素 1．温度 根据Arrhernius公式：k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 (加入抗氧剂和协同剂) 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等 4．金属离子的影 金属离子可催化氧化反应，如VC的氧化。 措施：a.选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b.加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。 5、湿度和水分 （CRH） 对固体药物制剂的影响大 措施：控制含水量（1%左右）,环境相对湿度在CRH%以下。 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。 A玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片， 棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。 B 塑料：透气、透湿、吸着性 C 橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液浸出，污染药液。 二、常用的稳定化方法 （一）易水解药物的稳定化方法 1、调节pH：pHm左右 ●常用的是盐酸与氢氧化钠 ●常用与药物本身相同的酸和碱 ●缓冲系统，注意离子强度的影响 PS: pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面 2、使用非水溶媒 如乙醇、丙二醇、甘油、PEG 苯巴比妥注射剂使用丙二醇（60％） 3、制成固体制剂：如粉针 4、制成复合物 苯佐卡因加入咖啡因，形成复合物。 5、制成难溶性盐 青霉素G→普鲁卡因青霉素G（溶解度1：250） 6、制成前体药物 氨苄青霉素→酮氨苄青霉素 7、加入表面活性剂 苯佐卡因在5%十二烷基硫酸钠溶液中，t1/2从64→1150分钟。 但吐温80可使维生素D稳定性下降。 8、采用直接压片 （二）易氧化药物的稳定化方法 1、调节pH: pHm左右。 2、使用复合