非关键性工艺参数范围的理由.pptVIP

1 目的 活性原料药（API）起始原料： 是指用于API生产中，并且成为API结构组成中重要的结构成分的原料、中间体或API。 2 定义 2 定义 化学合成步骤： 是为了建立或改变化学结构及中间体或API的质量特性而进行的一系列操作。很多化学转换或化学转换与精制的结合可以组成一个工艺步骤。 2 定义 关键性： 是对工艺步骤、工艺条件或其它相关参数的描述，这些参数必须控制在预先确定的标准内，以确保中间体、未加工的原料药品或最终的 API符合其关键性质量特性的质量标准 。 2 定义 关键杂质： 是指对成品的杂质分布产生影响的一种杂质，或是导致生成一种对成品的杂质分布产生影响的杂质。对于每个合成中的关键性的杂质应该进行鉴定，这要从寻找成品中杂质的起源开始。应该对影响这些杂质形成或去除的每一步骤进行鉴定。 2 定义 关键性中间体： 具有一个或多个关键性质量特性的中间体。 2 定义 关键工艺参数： 是已知影响或可能影响API关键质量特性的一种工艺参数。 2 定义 关键质量特性（CQA）： API的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。 2 定义 关键原料： 是指必须用适当的质量标准进行控制的一个或多个特性的原料，否则将对API的关键质量特性有潜在影响，关键原料不能使一个合成步骤成为关键性的，关键性控制是针对原料质量标准方面的而不是在工艺范围内的。 2 定义 最终的中间体： 在药品生产之前最后合成的化合物（除非在DMF中有不同的陈述）。新药品中最后一步涉及到共价键、离子键的形成（如：做盐化合物）时，是不能作为最终中间体形成的一个步骤的。因此，当药品是一种盐时，加入到有机酸或碱中的不是酸或碱本身时将被认为是最终的中间体。 2 定义 中间体： 是指生产API步骤中产生的一种物料。在形成API之前，要进行化学反应或精制，可以分离也可不分离。可保存在溶液中，或在下一步进行反应。 2 定义 主要工艺参数： 是指影响以下情况的参数：影响非关键性质量特性的参数，它在质量方面起主要作用。影响收率的参数，它在收率方面起主要作用。 2 定义 操作范围： 是指为了保证生产的正常进行及其重现性，在生产中需常规控制的工艺参数范围。 2 定义 工艺参数： 包括工艺中所有可变的量，它可能会对产品质量产生影响，如： 设备的构造材质 / 投料量（或其比例）/ 加料操作的顺序/ 时间、温度、压力、PH、搅拌速度等 /加热降温速度 /具体的设备安装、设置 2 定义 证明范围： 工艺参数值应在上限和下限之间的范围，已知的这种工艺参数可以生产出一种符合所有质量标准的中间体或API。 这种证明范围可以依据历史的经验值或实验数据，也可以依据科学判断和操作专家的意见。 2 定义 对于新产品，由产品开发人员负责在该资料范围内确定每个中间体和API的关键质量特性、关键合成步骤、关键及主要的工艺参数、关键杂质及关键性的原料。 3 职责 对于老产品，应由工艺技术人员针对产品工艺特性，分析并确定该产品每个中间体和API的关键质量特性、关键合成步骤、关键及主要的工艺参数、关键杂质及关键性的原料。 3 职责 4 总的工作流程 5 鉴定质量特性 对每个API的质量标准进行评估以鉴定其质量特性。 依据表格（见表7.1.1）确定质量特性的关键性。阐明质量特性不是关键性的理由。 表7.1.1 5 鉴定质量特性 API的质量特性不能与单个的检验项目相混淆。适应于API的质量特性在 Q6A ICH 指南中进行了论述（如：当手性含量和旋光为其分析检验项目时，手性纯度就是一个质量特性）。 6 鉴定关键/主要质量特性 API的关键质量特性是一种质量特性，其与既定的标准所产生的偏差可能会导致药品在质量、安全或功效保证方面严重的降低，而且这与单个分析检验项目是不能混淆的。 最后一步结晶通常对质量特性产生最大的影响。在最后一步结晶和微粉处理步骤中应该对在资料中确定的所有质量特性和内部质量标准进行评估。 6 鉴定关键/主要质量特性 7 确定主要/关键工艺步骤 关键合成步骤有一个或多个参数对API的CQA产生影响。多数情况下，它涉及到关键杂质的形成、减少或去除。如果合成步骤对CQA没有影响的话，那它就是