利用液相中球晶造粒技术制备尼群地平缓释微丸分析.pdf

摘 要 尼群地平为第二代二氢毗啶类钙通道阻滞剂，主治高血压。 该药几乎不溶于水，目前市售产品的生物利用度低，毒性反应大。 本研究采用液相中球形晶析造粒技术制备尼群地平固体分散体的 缓释微丸，这种制剂能有效地提高生物利用度和降低毒副作用。 为此，本研究首先进行溶剂系统和辅料的选择，初步筛选出缓释 微丸处方，并对该缓释微丸进行狗体内药动学研究，求其药动学 参数，筛选出体内外相关性显著的释放介质，然后进行处方和工 艺优化，探讨成丸机理和释药机理。在此基础上进行放大实验的 初步研究。 ， f球晶造粒技术分两大类，即湿式球晶造粒法和乳化溶剂扩散 法。本研究采用乳化溶剂扩散法(即将药物与辅料溶解在良溶剂 和架桥剂的混合溶剂中，在搅拌下加到不良溶剂中，形成亚稳态 乳滴，随着乳滴中良溶剂不断扩散到不良溶剂中，乳滴逐渐固化 成球形颗粒)，以二氯甲烷为架桥剂，丙酮和乙醇的混合液为良 RSPO 溶剂，水为不良溶剂；以HPMCP为分散载体，EC和Eudragit 为阻滞剂制备尼群地平缓释微丸。狗体内药动学实验表明，与市 售普通片相比较，其T。。T。均有所延长，平均滞留时间(MRT) 比普通片延长了近一倍，达到了缓释效果。相对生物利用度为普 通片的572．1％。体内外相关性研究表明，本实验前期工作采用 0．3％聚山梨酯-80磷酸盐缓冲液(pH6．8)作为释放介质体内外 相关性较低，以符合漏槽条件的3％聚山梨酯。80磷酸盐缓冲液 (pH6．8)为体外释放介质具有显著的体内外相关性。 以3％聚山梨酯-80磷酸盐缓冲液(pH6．8)为释放介质，进 行影响释放度的单因素考察并采用正交设计筛选出最佳处方。以 ”6， 收率、堆密度、D。．，D．。和球形度(目测)为指标，采用最佳处 、≯ (方，进行工艺的单因素考察，采用正交设计优化出最佳工艺条件。．】” 对优化处方和工艺制备的微丸进行释药机理探讨，释药模型符合 Higuchi方程，并且溶出后的微丸外形保持完整，扫描电镜可观 察到骨架结构，表明药物是从骨架结构中以扩散机制释放。f缓释 微丸的x．衍射、差热分析结果表明药物结晶峰消失，显示出无 定形结构，扫描电镜中未观察到药物的块状结晶，说明微丸中药 物以无定形存在于固体分散体中。重现性结果表明，微丸圆整、 致密，具有良好的流动性和充填性，释药平缓、稳定，重现性好。 在小试实验的基础上，初步进行了放大实验，通过适当的处 方和工艺调整，筛选出放大试验的最佳处方和工艺条件。放大试 验制备的微丸粉体学性质和释放度接近小试实验。重现性较好。，{。 关键词：尼群地平 球形晶析造粒技术 乳化溶剂扩散法 微丸 固体分散体 缓释 生物利用度 漏槽条件 Abstract shown waterinsolubleacalciumblocker Nitrendipine，a drug，is entery toinhibitthemovementofcalcium the‘slowchannel’ofcardiac through andvascularsmooth vasodilationwith muscle，thus inducingperipheral to in blood