2010校本部分子遗传学基础.pptVIP

分子遗传学 在分子水平上研究遗传机制及遗传物质对代谢过程的调控。分子遗传学是分子生物学的一个重要分支，或者说是狭义的分子生物学。 医学分子遗传学 在医学遗传学的基础上发展起来的新兴学科 主要运用分子生物学技术,从DNA水平、RNA水平及蛋白质水平对遗传性疾病或疾病的遗传因素进行研究. 目的 揭示基因突变和疾病发生的关系 在分子水平上建立疾病诊断和治疗的方法 （四）血红蛋白遗传病 血红蛋白病（hemoglobinopathy）: 珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成异常。 异常血红蛋白（abnormal hemoglobin) 地中海贫血（thalassemia） 血红蛋白（Hb）由四个亚基组成，每个亚基由一条珠蛋白肽链和血红素辅基组成。 珠蛋白肽链有7种：α、β、δ、Gγ、Aγ、ε、ζ 绝大多数血红蛋白由一对α链（或ζ ）和一对非α链组成。 正常人的血红蛋白有三种： HbA（α2β2占97%） HbA2（α2ζ2占2%） HbF（α2Aγ2和α2Gγ2占1%）Aγ :γ链上136位的氨基酸为丙氨酸Gγ: γ链上136位的氨基酸为甘氨酸 一、血红蛋白病的 分子遗传学 1.异常血红蛋白由于珠蛋白基因异常,导致合成的珠蛋白肽链的结构及功能异常所致. 珠蛋白基因异常 ⑴点突变——DNA序列上单个碱基发生替换所引起的突变称为点突变。 ①错义突变——单个碱基替换导致氨基酸发生改变。如：镰状细胞贫血，β链基因第6位密码子GAG→GTG，使谷氨酸变成缬氨酸，所产生的异常血红蛋白称为HbS（正常对照为HbA） ⑶密码子的缺失和插入——在mRNA序列上一个密码子的三个碱基同时缺失或者在mRNA上插入了一个或多个密码子，导致异常血红蛋白的肽链比正常缺失或增多了部分氨基酸，从而引起结构和功能异常。Hb Leidon β6谷→0 Hb Lyon β17赖→0,18缬 →0Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→苏 二 血红蛋白变异体功能的改变 主要表现在两个方面，一是改变了血红蛋白的稳定性；另一主要遗传表现是使血红蛋白带氧能力降低或与氧亲和力改变。 三 血红蛋白结构变异的临床表现 主要临床症状: 溶血性贫血 紫绀 红细胞代偿性增多 四 病例分析： 1.异常血红蛋白 a Hb S病 镰形细胞贫血 (sickle cell anemia) 发病原理: β6谷→缬 ααβsβs Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG 内切酶MstII识别部位：CCTNAGG 特征：一条或几条珠蛋白合成速率降低，造成一部分珠蛋白过多，而另一部分珠蛋白过少。分为：α地贫、β地贫、γ地贫、δ地贫、δβ地贫、γδβ地贫。 一 α地贫 （α珠蛋白基因不同程度缺失或功能障碍）⑴遗传方式16号染色体上α珠蛋白基因发生突变。 两个α基因突变：α0地贫；一个突变，另一个正常：α+ 。 ⑵非缺失型地贫分子机制 ①意大利非缺失型HBH 在α2第一内含子5’剪接位点处TGAGG 5个核苷酸缺失，造成剪接加工过程不能进行。 ②中国人非缺失型HBH α2基因中的125位密码子CTG（亮氨酸）突变成CCG（脯氨酸），妨碍了δ1β1 二聚体的形成。 ③移码突变。基因α1的第14密码子中，有一个碱基缺失，从而使以后的顺序全部移位，形成错误密码子，使α1肽链不能正常合成。 ④无义突变。基因α1中单个碱基置换，使阅读框中原来编码某一氨基酸的密码子变成终止密码子TGA，从而形成一条无功能α短链。 ⑤mRNA加尾信号突变型。基因α2的3’端上的一段高度保守序列（加尾信号）AATAAA突变成AATAAG，从而不能使polyA加上。虽然mRAN前体仍能被剪接加工，但无法被送到细胞质中，结果使α2肽链无法合成。 ⑥终止密码子突变。基因α2的3’端的终止密码子UAA上发生了单个碱基置换，使原来的终止密码子变成了一个氨基酸密码子，结果造成α肽链的C端上多出了31个氨基酸残基。这一突变使得α肽链变得极不稳定，很容易被破坏，α链合成量明显减少。 二β地贫 由于β珠蛋白基因突变或部分缺失导致β珠蛋白链合成速率减低。  β地贫的分子机制 β地贫的主要原因是基因突变引起转录翻译障碍或转录产物加工缺陷所致。所涉及的都是在β基因上游或内部单个碱基的替换或者小片段的缺失和插入，从而导致基因转录、RNA加工和翻译等异常。 （五）血友病 血友病（Hemophilia）是一类常见的