《ACOT1蛋白突变的分子动力学研究》.pdfVIP

第 31卷 第 6期 计算机与应用化学 Vo1．31，No．6 2014年 6月28日 ComputersandAppliedChemistry June 28，2014 ACoT1蛋白突变的分子动力学研究 张丽杰，李雪楠，李昊阳，周家蓬 ，陈禹保 (北京市计算中心，北京，100094) 摘要：酰基辅酶硫酯酶(Acy1．CoAthioesterases，ACOTs)，也被称作酰基辅酶A水解酶，是一类能够水解酰基辅酶A酯类水解的 酶，在脂肪酸的代谢中起着重要的作用。文中通过将序列分析得到的ACOT1的有害突变序列fACOT1 和野生型序列利 ． MULT) 用同源建模的方法得到了相应的蛋白结构，并利用分子动力学模拟的方法研究了突变氨基酸对蛋白结构造成的影响。研究结果 发现：突变蛋白在分子动力学过程中活性中心上面的 “盖子”(LEU374．SER380)区域打开，而野生型一直处于关闭状态。通过 对氢键和疏水作用的分析发现，突变位置的氨基酸(ALA189THR)与蛋白序列中的GLY169形成了新的氢键，突变残基附近的氢 键也发生了很大的变化，导致了 p水解酶区域的第3个p折叠的末端Loop区(160Loop)朝着外侧的亲水性区域拉伸。160Loop 区域的变化使得它与 “盖子”区域之间的疏水相互作用消失，“盖子”区域的稳定性下降，并最终导致了 “盖子”的打开。该 结果对 ACOT1蛋白相关的人类免疫病毒缺陷疾病和附睾炎等疾病的发病机理的研究具有很好的借鉴作用，同时也为基于该活 性区域的抑制剂筛选工作提供了新的靶点。 关键词：ACOT1；ACOT1MULT；序列突变；氢键；疏水相互作用；分子动力学模拟 中图分类号：0641 文献标识码：A 文章编号：1001-4160(2014)06—727731 D0I：10．11719／corn．app．che 1 引言 列具有高度的保守性，但是每种酶都催化不同的底 物 】。这些酶在C末端包含一个 B水解酶区域并且包 酰基辅酶 A硫酯酶(ACOTs)在原核生物和真核生物 含一个 Ser-His．Asp的催化三联体氨基酸，在酶的N端包 中广泛的表达，在真核生物的细胞液，线粒体，过氧化 含一个 “B．三明治”区域 。到 目前为止，I型的酰基辅 物酶体中均有存在 。酰基辅酶A硫酯酶按照系统命名法 酶 A硫酯酶的晶体结构只有 ACOT2的晶体结构得到了 进行 了划分LlJ，人类中相关的酶用大写字母表示f如 解 加]。 ACOT1)，大 鼠和小 白鼠中的酶使用小写字母表示 本文利用生物信息学的方法得到了 ACOT1中存在 (Acot1)。Acots按照酶的分子量分为两类 (类型 I和类型 的有害突变的蛋 白序列，利用同源建模的方法得到了 II)L2J，类型I包含Acot1．Acot6，类型II有Acot7．Acot13。 ACOT1和ACOT1MULT的结构模型，计算并分析了突 两类 Acots之间没有明显的序列相似性，但是各个类 内 变对蛋白结构的影响，从非共价键之间的相互作用探究 部的酰基辅酶A硫酯酶拥有高度的序列相似性。 了造成这种结果的原因。本文的研究结果对于阐明序列 酰基辅酶A硫酯酶能够催化水解酰基辅酶A酯类中 突变对蛋 白结果和功能的影响具有很好的借鉴意义，同 的硫酯键来产生辅酶 A(CoASH)以及相应的非酯化的脂 时，为基于新形成的活性 口袋的药物的筛选工作提供了 肪酸。Acots催化各种辅酶