醛糖还原酶抑制剂Fidarestat衍生物的合成和生物活性.docVIP

醛糖还原酶抑制剂Fidarestat衍生物的合成与生物活性 段瑞平，王栋，朱长进( （北京理工大学化工与环境学院，北京，100081） 摘 要：目的 开发一系列更为有效的醛糖还原酶抑制剂ARIs）。idarestat的结构，C-2位修饰，设计并合成了一系的C-2位修饰氢键给体基团羟基时最有效所合成的化合物4最强，IC50 = 0.42 μM。idarestat的C-2位取代基的方法设计合成。 关键词：醛糖还原酶抑制剂；fidarestat衍生物；合成；ldose Reductase Inhibitor Fidarestat Derivatives DUAN Rui-ping, WANG Dong, ZHU Chang-jin (School of Chemical Engineering and Environment , Beijing Institute of Technology , Beijing 100081 , China) Abstract: Objective A series of more effective ARIs have been developed. Methods Fidarestat was reported to have more potent and beneficial effects on sorbitol accumulation and diabetic neuropathy. A series of derivatives modified at C-2 position have been designed and synthesized which are based on the structure of Fidarestat. Results The compound possessing substituent with a terminal hydroxyl group on the carbamoyl at C-2 position showed the most significant inhibition activity (compound 4, IC50 = 0.42 μM). Conclusion The new ARIs can be designed and synthesized by the method of modifying at C-2 position of Fidarestat. Key words: aldose reductase inhibitors; Fidarestat derivatives; synthesis; bioactivity 随着世界人口的老龄化糖尿病（diabetes mellitus，DM）已经成为一种常见病、多发病糖尿病引起多种慢性并发症。尽管糖尿病并发症的机制仍不很清楚，但是通过对糖尿病患者醇代谢通路异常的研究，认为细胞组织中山梨醇的蓄积是组织结构、功能改变的重要原因ARIs）可以有效地改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。 Fidarestat化学名为(2S, 4S)-(+)-6-氟-2H,3H-2’,5’-二氧代螺[4H-苯并[b]吡喃-4,4’-咪唑啉]-2-酰胺，是由日本三共公司研发的第二代海因类ARIs，主要用于治疗糖尿病引起的神经系统并发症。该药具有活性高、选择性强、作用时间长等特点。 目前已有报道[2，3]证明Fidarestat与人体醛糖还原酶（AR）具有较强的结合作用： （1）吡喃环与Trp20, Trp111, Phe122,Trp219 的侧链有疏水性相互作用； （2）螺海因环上的两个羰基与AR通过亲水作用形成两个氢键； （3）螺海因环1’位的N原子与His110 N2之间的距离为2.8 ?，也可形成氢键； （4）甲酰胺位羰基氧原子与Leu300主链的N原子形成了氢键。 分析，在C-2位的甲酰胺基上连一些氢键给体基团可能会形成更强的ARIs。C-2位甲酰胺基[4]，以马来酸酐和对氟苯甲醚为起始原料，经过七步合成化合物Fidarestat。以其第六步中间产物为母体原料（1），如图1所示，设计合成目标化合物2-5。 试剂与条件：(a)NaH，EtOH，NH2CH2CH2NH2；(b) NaH，EtOH，NH2CH2CH2CH3；(c) NaH，EtOH，NH2CH2CH2OH；(d) NaH，EtOH，NH2CH2 (CH2)4CH2NH2 图1 化合物2-5的合成 Fig. 1 Synthesize the compound 2-5 2实验部分 2.1主要材料与仪器 主要材料为马来酸酐，对氟苯甲醚，马来酸酐，1,2-乙二胺1,6-己二胺磷