邻二甲胺基苄氯衍生物与取代的2—巯基苯并咪唑反应规律探索.pdfVIP

维普资讯 ⑦斗一 有机化学 YOUJI HUAXUE，1998，18，437～441 研究简报 邻二甲胺基苄氯衍生物与取代的2一巯基苯并咪唑反应规律探索 { (中中国国人人民民解放军霎军事医学学科科学院毒物葑物物研究所北北京京100850)， 摘要 邻二 甲胺基苄氯衍生物 1与取代的2一琉基苯并咪唑(2一岫 I)(2)反应，可发生 S 亲核取代，也可发 生 Ⅳ一亲核取代，反应主要取决于 1的取代情况，本文对其反应规律进行 了探讨。 邻二甲胺基苄氯衍生物 I与取代的2一琉基苯并眯唑(2一MBI)(2)反应制各相应的s一缩合产 物，是合成苯胺类质子泵抑制剂的关键反应…1。由于2一MBI是两可亲核试剂，可发生 s一亲核取 代，亦可发生JⅣ一亲核取代；而苄氯的亲核取代反应机理介于 SN1和 s吨之间，即属于SNI／SN2机 理边界l2J。于是，如何控制该关键反应 向所需方向进行，生成 目的产物 s一缩合产物，就成了合成 抗溃疡药物——苯胺类质子泵抑制剂的关键。我们在制备系列苯胺类质子泵抑制剂时发现，反应 选择性主要取决于苄氯的取代情况，而文献很少提及 Ⅳ一取代的情况，因此我们对其反应规律作 了如下探索。 HC—l——-—_-． 卜 。 图1 关键反应的历程 Fig．1Themuteofthekeyreseme~edreaction l 实验 1．1 合成 合成的一般步骤如下： 方法 l：称取5nnnol邻胺基苄醇，溶于 15mL干燥的二氯 甲烷，在冰冷却和搅拌下滴人 6nnnol氯 化亚砜，滴毕，于室温下继续反应2h，减压蒸干。朴加少量干燥苯，减压蒸干，冷却，加人2．5mL无水 1997—03—09收蒋，1997—08一勰修回。 维普资讯 有 机 化 学 1998越 乙醇和5rnmol取代的2一MBI，以氮气赶走空气，室温搅拌约2h，TIE显示仍有少量反应物，加入适 量无水碳酸钾，搅拌反应过夜。次 日，将反应混合物倒人 50mL水中，氯仿提取，盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，必要时以硅胶柱层析。 方法2：称取 5rnmol邻胺基苄醇，溶于 15mL干燥的二氯甲烷，在冰冷却和搅拌下滴人 6tranol氯 化亚砜的5mL二氯 甲烷溶液，滴毕，于室温下继续反应 lh，减压蒸干，补加少量干燥苯，减压蒸于， 冷却，加入 15mL干燥的DMF，另加入 1．og无水碳酸钾和5mmol取代的2一MB1，以氨气赶走空气， 密封，搅拌反应 48h，然后倒人 150mL冰水中，乙酸乙酯提取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂， 硅胶柱层析。 方法3：称取 10mmol金属钠，在搅拌下加入到 15mL无水甲醇中，反应到钠消失，然后加入 5tranolF~代的2一MBI，搅拌溶解；同时，称取5nrnol邻胺基苄醇，溶于 15mL干燥的二氯甲烷，在冰冷 却和搅拌下滴入6n~ol氯化亚砜，滴毕，于室温下继续反应2h，减压蒸干，朴加少量干燥苯，减压蒸 干，冷却，溶于 10mL无水甲醇中，在搅拌下滴人到上述的取代的2一MBI溶液中，滴毕，继续反应 2b，倒到 150mL水中，中和，氯仿提取，硅胶柱层析。 反应结果见表 l。 裘 1 缩台反应结果 Tab．1 Re日uhsof t 2一mercaptobenzimadazole(2) with2一dimethyhmino—benrylchloridederlvatives(1) 1．2 量化计算 就上述反应结果，我们针对反应物1和2的衍生物(通式见图2)进行了AM1量化计算。 所有的计算在BIO~YM公司的SC,IINDIGOXS24工作站上进行 ，初始结构在 II瞄蛳 Ⅱ工作平台 上构建，先以内设程序进行初