张涛 D14096 分子生物学作业.docxVIP

STAT的生殖作用的研究进展 动物遗传育种与繁殖 张涛 D14096 引言：信号转导与转录激活因子(Signal transducer and activator oftranscription，STAT) 是一种存在于胞浆并在激活后能够转入核内与DNA结合的蛋白，具有信号转导和转录调控双重功能。当细胞受某些细胞外多肽刺激时，STAT被激活形成同二聚体或异二聚体，由脆浆移位于胞核，与DNA结合，调节基因表达[1]。迄今为止，已有7种哺乳动物的STAT被克隆，即STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6[2]。根据STAT蛋白的功能，可将STAT蛋白分为两大类。第一类包括STAT2、STAT4和STAT6。这类蛋白可被-,b类细胞因子所激活，在T细胞的发育和IFNl,信号通路中起着重要的作用。另一类包括STATl、STAT3和STAT5，这类蛋白可在不同组织中被不同的细胞因子、生长因子以及激素所激活，在胚胎发育、乳腺发育以及细胞周期调控中具有重要的作用。本文将对STAT在生殖方面的研究进展进行综述。 1.STAT家族 STAT是一种能够结合于DNA的独特蛋白家族。目前已发现STAT家族存在7个成员，即STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6(Mitchell等，2005)。STATl主要参与INFs的应答反应，STATl不足可致病毒感染敏感性增加和胞内病原感染调控失调；STAT2仅被IFN-a／8和IFN—ks活化；STAT3能够被多种细胞因子(IL-6、IL一10、IFN—a／B)激活，在胚胎鼠的发育过程中起着重要作用，STAT3与肿瘤密切相关；IL-12、IL-23、IFN-e激活STAT4，并且通过与STAT2相互作用活化IFN受体；生长激素、催乳激素、表皮生长因子、血小板源生长因子、造血细胞因子II．,-13、巨噬细胞迁移刺激因子、IL-15、红细胞生成素、IL-2、IL一4、IL-7、11．-9、IL_15都可激活STAT5；IL-4、lL-13、B细胞中IFN—a可以激活STAT6，其靶基因包括免疫球蛋白￡链、CD23、MHC class II、GATA-3和c—mar，沉默S似T6基因导致Th2免疫反应减弱，抑制Th2细胞分化，较少lgE蛋白生成(Ivashkiv等，2004)。STATs蛋白可以在多种类型细胞中表达，参与正常情况下细胞的生理过程，同时在人恶性肿瘤中，其表达异常(Sahu等，2009)。 在结构和功能上，STAT因子具有保守的结构域。STAT因子保守的结构域包括：①N端结构域(N．terminal domain)，氨基末端约50个氨基酸残基的保守片断，与STATs功能密切相关，如果???除-4,部分，被磷酸化的能力即丧失；②卷曲螺旋(coiled．coil)结构域，为转录因子和调节蛋白质提供作用位点；③DNA结构域(DNA．binding domain，DBD)，大约由320—480个氨基酸组成，位于C一末端结构域与卷曲螺旋结构域之间，组成了免疫球蛋白的a螺旋和B螺旋。因为STAT因子被激活后，DNA结合结构域可以有多种构象改变，所以DNA结合结构域是否有其它的功能，还有待于进一步地研究；④连接区(1inker)，可维持DNA结合域和SH2结构域的空间构象稳定，在转录调节中发挥着重要作用；(亘)SH2(Src homology 2domain)／酪氨酸磷酸化位点结构域，，STAT因子的SH2结构域为580．680个氨基酸残基大小。SH2结构域能够与特异性的磷酸酪氨酸基序结合，从而在信号传递中发挥重要作用。研究发现，网柄菌属中STAT因子的SH2结构域是最原始的SH2结构域，而且SH2结构域是STAT分子中最保守区域；⑥C端的转录活化域(transcriptional activation domain，TAD)，约40个氨基酸残基，这一区域具有相对较差的序列保守性，成为结合不同调节因子的物质基础，从而决定了STAT因子的特异性。(图1)其中最保守也是其功能最重要的区段是SH2结构域，它不仅具有与Src蛋白酪氨酸激酶的SH2结构域完全相同的保守核心序列GTFLLRFSS，而且其功能也与后者完全一致：即这个核心序列中的Arg残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接[3]。 2.JAK-STAT信号通路 2.1JAK家族 JAK(Janus kmase)是一种蛋白酪氨酸激酶，迄今为止共发现有4个家族成员，即JAKl、JAK2 JAK3和JAK4，整个分子可分为7个结构域。 (1)JHl，位于羧基末端，具有激酶催化功能．其中有高度保守的八残基特征性序列FwF。 (2)JH2，与激酶功能相关，但