新型双核铂类配合物设计、合成抗肿瘤生物活性及研究.pdf

摘要 摘要 一些具有多核结构的铂配合物漫示了良好的细胞毒活性，山于它们与经典顺 铂类抗肿瘤药物的作用机制不同，故不易与顺铂类药物产生耐药性。奥沙利铂是 目前临床治疗结直肠癌的一线用药，其结构中手性l，2一环己二胺骨架是奥沙利 铂取得成功的重要原因。 我们以手性1，2一坏己二胺为母体结构，将具有芳环结构的吡啶、苯酚或链 状羧酸基团引入到一个胺基氮原子上，合成了5个新型的手性三齿配体。 以新合成的手性三齿配体为载体基团，选用不同的二酸根为桥，合成了29 个双核铂配合物，它们不同于以往报道的以多胺为桥的多核铂抗肿瘤配合物。作 为对比，选用不同的单羧酸根或卤素离子为离去基团，合成了36个单核铂配合 物。采用红外光谱、核磁共振氢谱和电喷雾质谱确证了铂配合物的结构。MTT法 测试了铂配合物对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF．7、人肝癌细胞HEPG．2 和人结肠癌细胞HCT-I16的体外抗肿瘤活性。结果表明：载体基团手性1，2一环 己二胺上引入链状单羧酸基团制备的铂配合物体外抗肿瘤活性优于引入芳环基 团制备的铺配合物，前者有多个铂配合物在受试肿瘤细胞株上超过了相应的刚性 对照物。 通过流式细胞术和琼脂糖凝胶f乜泳实验初步研究了部分典型铂配合物的抗 肿瘤作用机制。结果表明：铂配合物通过诱导凋亡的形式来抑制肿瘤细胞的复制， 在高浓度下对pET22b质粒DNA的降解有明显的促进作用。 关键词：手性1,2．环己二胺衍生物：双核铂配合物；体外抗肿瘤活性； 诱导捌亡；DNA降解 Abstract Abstract Somemultinuclear show in humancancer many platinumcomplexesimprovedcytotoxicity mechanismis differentfromthatofclassical celllines．Sincetheaction distinctly avoidtheresistenceof isa drugs，theyeffectively cisplatinanalogues．Oxaliplatinpreferreddrug in advancedcolorectalcarcinomaandchiral an treating of roleinSUCCESS important oxaliplatin． Functional aromaticor acidswereintroducedtochiral groupsincluding groupscarboxylic sitestoPt2+were DACH andfive whichcouldaffordthreecoordination ligands respectively obtained．Withthenewtridentateascartier and as sulfate／dicarboxylatesbridges， ligands groups were and