内质网应激凋亡通路中耐药节点.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2013Sep；29(9) ·1193 · 1．3 P-gP分子 P—gP是研究最多的肿瘤耐药相关分子 ，属 的信号传 导途径发挥抗细胞凋亡作用。主要通过抑制 于ABC(ATPbindingcassette)家族。是由人类 mdrl(mdr：肿 Caspase一3、7、9等酶的活性干扰凋亡信号的转导，从而阻断 瘤多药耐药)基因编码的一种ATP依赖性耐药蛋 白，具有药 凋亡。应用 IAPs分子抑制剂进行靶向治疗是肿瘤药物开发 物外排泵功能。P—gP分子上有多个药物结合位点，故其底物 的新趋势之一。至今已陆续发现了8个人类 IAPs家族蛋白 范围非常广泛，包括许多内源性物质、毒性物质或药物。P— 成员：x染色体连锁凋亡抑制因子 (X—linkedIAP，XIAP)、 gp本身形成单一药物通道 ，具有药泵功能，同时在细胞内测 Survivin、细胞凋亡抑制蛋 白(cellularIAP、c—IAPl和 c—IAP 控药物浓度。当药物进入细胞后 ，P—gP结合药物分子 ，同时 2)、睾丸特异凋亡抑制蛋 白 (testis—specificIAL，Ts—IAP／ 其ATP位点结合 ATP后释放能量使药物转移到细胞外，也 hlLP)、黑色素瘤凋亡抑制 蛋 白(melanoma—IAP，ML—IAP／ 可直接从细胞膜排除药物 ，使细胞 内药物始终维持低水 Livin)和含泛素连接酶的杆状病毒 IAP重复序列 (baculo— 平 j，类似正常组织的解毒功能。 viralIAP repeatcontaining ubiquitin conjugating enzyme， 1．3．1 JNK信号通路与 P—gP分子 目前普遍认为 P—gP分 BRUCE／apollon)等。 子在 JNK通路中c．Jun分子的下游。Kawasaki等”发现，通 1．4．2 靶向IAPs蛋白的肿瘤治疗 绝大多数化疗药物通 过c—Jun抑制剂阻断JNK通路，可以明显降低MCF7／ADR细 过线粒体领域的信号通路激活细胞凋亡 ，从而遏制恶性肿瘤 胞内P—gP的表达 ，增加对抗肿瘤药物阿霉素的敏感度，并推 复发 。但在凋亡信号通路被干扰的同时，也会引起肿瘤 测JNK通路可能是作用于编码P—gP的耐药基因DMR1。另 细胞程序性凋亡紊乱。这些紊乱往往会导致恶性肿瘤细胞 有研究发现 j：在 P—gP的外排功能未受到影响的条件下，通 对化疗药物耐药或促使细胞外排药物，研究发现凋亡抑制蛋 过抑制剂 SAPKinhibitorⅢ抑制JNK／SAPK活性，可使耐药 白IAPs在其中扮演保护肿瘤细胞的角色。在肾癌、肺癌、胰 细胞株FM3A／M 中的P—gP表达降低，Zhou等 的实验证 腺癌研究论著中均有结果显示 IAP家族蛋白表达水平与耐 实 ，在人胰腺癌耐药细胞 EPP85—181／RDB和 胃癌耐药细胞 药l生相关 “J。因此 IAP家族蛋白成功地引起了研究者们 EPG85_257／RDB中，阻断JNK信号转导通路后，P—gP分子表 的兴趣，伴随IAPs家族蛋白在细胞中高表达的肿瘤组织 ，可 达下调，细胞 内抗癌药物 5一氟尿嘧啶随之浓度增加。说明 以针对IAP蛋白分子为靶点进行抗肿瘤药的设计 ，以期望降 JNK信号通路中有调节P—gP表达的因子。 低肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，缓解肿瘤患者的病情。 1．3．2 P—gp抑制剂与肿瘤治疗 许多物质可以抑制 P—gP Karasawa等 用基因芯片的分析结果称 ：clAP-2表达 转运底物，目前已发现数百种 P—gP抑制剂。主要分为7大 与5一Fu治疗结肠癌患者耐药相关。他们通过比较结肠癌细 类：激素及抗激素类化合物、蛋 白酶抑制剂、钙通道阻滞剂、 胞系DLD一1(化疗敏感型)以及 DLD一1／FU(耐药型)，发现 环孢霉素类、异喹啉类生物碱、钙调素拮抗剂、其它。有研究 在结肠癌组织中 c—IAP2阳性患者化疗后易于早期复发