13抗肿瘤药.ppt

第一节 烷化剂 一、氮芥类 二、乙撑亚胺类 三、甲磺酸酯类及多元醇类 四、亚硝基脲类 第二节 抗代谢药 一、嘧啶类 二、嘌呤类 三、叶酸类 脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化反应。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 （双分子亲核取代反应） 对其进行结构改造，引入芳香环——芳香氮芥 通过减少氮原子上的电子云密度，无法形成乙撑亚胺离子，仅失去氯原子形成碳正离子，再与细胞成分的亲核中心起烷化反应。(书P278) 是SN1（单分子亲核取代反应），降低了毒性，选择性较好，同时也降低了抗肿瘤活性。 典型药物：盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0～5.0。 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病。 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。 氮甲 # 设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用，降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，再在肿瘤细胞中最终转化为丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂，对肿瘤细胞有高度选择性。 二、乙撑亚胺类 塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 用途：是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。 三、甲磺酸酯及多元醇类 非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 白消安（又名马利兰） 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味） 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。 临床应用：主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。 四、亚硝基脲类 卡莫司汀（卡氮芥） 命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液。 本品属亚硝基脲类烷化剂。由于结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，主要用于治疗脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等。 作用机制：是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 用途：治疗实体肿瘤的首选药。主要用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、消化道癌和乳腺癌等。 叶酸类拮抗物 叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤 化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 作用机制：强烈抑制二氢叶酸还原酶 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 补充第三节 抗肿瘤天然药物 一、生物碱类天然药物 二、抗生素类抗肿瘤药 三、金属配合物类抗肿瘤药 谢谢！ 一、生物碱类抗肿瘤药 在天然药有效成分上进行结构修饰 ——半合成衍生物 寻找疗效更好的药物 ——近年来发展较快 ——已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 长春花 来源：夹竹桃科植物长春花中提取分离的生物碱 长春碱和长春新碱 用途：主要用于治疗急性淋巴性白血病 喜树 来源：珙桐科植物喜树中分离得到的内酯生物碱 喜树碱和羟喜树碱 用途：主要用于治疗胃癌、结肠癌、胸癌和白血病等 红豆杉 来源：红豆杉科植物短叶红豆杉中提取分离得到的萜类生物碱 紫杉醇 用途：主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌 二、抗生素类抗肿瘤药 （一）多肽类抗生素 –放线菌素D –平阳霉素　 –博莱霉素 （二）蒽醌类抗生素 –柔红霉素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –阿柔比星（阿克拉霉素） -米托蒽醌 三、金属配合物类抗肿瘤药 1969年首次报道 —顺铂（顺氯铂氨）对动物肿瘤有强烈的抑制作用 人们对金