阿折地平的合成.pdf

中文摘要 发推出的新一代用于治疗高血压的1,4．二氢毗啶类钙离子拮抗剂。本文以环氧氯 丙烷、二苯甲胺、氰乙酸、3．硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯等为原料合成了阿折 地平。反应的重要中间产物及最终产品均已进行了结构确认。 以乙酰乙酸异丙酯和间硝基苯甲醛为原料制备了2．(3．硝基苄叉)乙酰乙酸异 丙酯(Ⅳ)。将原料及催化剂量的乙酸哌啶溶于异丙醇，50．55℃加热搅拌1小时后 常温析晶48h，过滤的晶体用异丙醇重结晶，产品收率77％。以环氧氯丙烷和二 苯甲胺为原料制备1．二苯甲基．3．吖丁啶醇(I)的最佳反应条件为：以甲醇为溶 剂，避光放置48h，回流反应72h，用丙酮精制盐酸盐，采用二氯甲烷为后处理 溶剂，所得到的产品收率为65％。化合物I与氰基乙酸酯化得(1．二苯甲基．3．吖 丁啶醇)氰基乙酸酯(II)的最佳反应条件为：以四氢呋喃为溶剂，DCC为催化剂， 50．55℃左右反应lOb，粗品用甲醇重结晶得到产品，收率为90％。化合物II经 过醇解、胺化反应制得(1．二苯甲基．3．吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸盐(111)的最佳反 应条件为：以二氯甲烷为溶剂，低温通入干燥的HCI为催化剂反应得到中间体， 中间体用乙腈溶解与乙酸铵氨解得到产品，产品收率86％。化合物Ⅲ和化合物Ⅳ 通过Michael加成得到阿折地平粗品(V)，最佳反应条件为：以异丙醇为溶剂， 甲醇钠为催化剂，回流反应3h，粗品用甲醇重结晶得到产品，收率为89％。阿 折地平粗品用二氯甲烷一环己烷重结晶得Q型阿折地平产品，用单一溶剂二甲苯 重结晶得13型阿折地平产品，产品纯度大于99．5％。 合成路线总收率达到34％，高于目前文献报道合成路线的收率22％。没有 采用有毒性的溶剂，未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，适于工业化。 关键词：阿折地平，钙离子拮抗剂，o．晶型，13-晶型 ABSTRACT Thecalcium and antagonistazelnidipine，CO-developedbySankyoUbe，was in forthe was launched in2003 treatmentof Japan hypertension．Azelnidipine preparedby acid，isopropyl inthis intermediatesandfinal acetoacetate，3-nitrobenzaldehydepaper．The products werecharacterizedNMRandMS． by wasobtained Isopropyl2一(3·nitrobenzylidene)acetoacetatebyemploying and acetoacetate．Asolutionof 3-nitrobenzaldehydeisopropyl and acetoacetatein a amountof isopropyl isopropanolcontainingcatalytic acetatewasstirredat50-55℃forlhandstandedtoroom piperidinium temperature for48h．The WaScollectedfiltrationandwas crystal recrystallized by