阿德福韦酯的合成工艺的研究.pdf

摘要 阿德福韦双特戊酰氧甲酯(简称阿德福韦酯)是一口服开环核苷酸单膦酸酯 的前药，口服吸收后迅速转变成具有抗病毒活性的阿德福韦。本论文主要针对开 环核苷酸类化合物9一(2一膦酰甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA)即阿德福韦及阿德福韦酯 的合成工艺进行了研究。 我们选择比较经济、合理的方法，设定以腺嘌呤和三氯化磷为起始原料合成 阿德福韦酯的工艺路线。以无水乙醇和三氯化磷为3．3：1的投料量(摩尔比)，6～ 10℃下滴加，室温下反应，制各亚磷酸二乙酯。而后亚磷酸二乙酯和多聚甲醛以 1：1．35的投料量(摩尔比)，甲苯中回流下制备羟甲基膦酸二乙酯，直接和0．89 倍量的对甲苯磺酰氯(相对亚磷酸=乙酯的摩尔比)在一5～0"C中反应制得对甲 苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯中间体。另一中间体9一(2一羟乙基)腺嘌呤则是以腺嘌 呤和碳酸乙烯酯为1：1．11的投料量(摩尔比)，DMF中回流条件下制得。然后9一 (2-羟乙基)腺嘌呤先和叔丁醇钠室温下反应，再和以1．4倍摩尔比投料量的对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯在一IO～O'C下缩合制备9一(2一二乙氧基腾酰甲氧乙基) 腺嘌呤。得到的9一(2一二乙氧基腾酰甲氧乙基)腺嘌呤再和三甲基氯硅烷以l：6 的投料量(摩尔比)，正丁腈溶剂中回流水解得到阿德福韦。最后以阿德福韦和特 戊酸氯甲酯为1：5的投料量(摩尔比)。分别通过室温和50～60"C两个阶段条件下 反应，得到最终产物阿德福韦酯。 在合成过程中，原料及所用到的试剂均为常用化合物，容易得到，革除了制 备9一(2一羟乙基)腺嘌吟时所用到的甲苯，以无水乙醇替代，减少毒性。同时连续 萃取的利用，使操作过程更为简便，反应条件温和，适于放大生产，除去价格高 的三甲基溴硅烷，而采用价格相对较低的三甲基氯硅烷，节约生产成本。以腺嘌 呤为起始原料来计算，总收率达到17．3％。 关键词：阿德福韦，合成，阿德福韦酯，三甲基氯硅烷，特戊酸氯甲酯，对甲 苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。 ABSTRACT AAdefovir anoral of nucleoude dipivoxd(ADV)isprodrugacyclic hasant：viral ester turns toadefovirwhich monophosphonateanalogue．Itquickly Onthe of afteroralabsorhtiortThisthesisisfocus synthetteprocesses activity adefovir dxptvoxil． 9·f2-phosphonomethoxyethyl)adenine(PMEA)and Adefovir was fromadenineand trichlondeaS synthesized phosphorus diplvoxil the was fromethanoland startingmaterials．Dlethylphospluteprepared phosphorus at reacted 伍chloride砒moleratioof3．3：1withthe 5-IO'C．and temperature droping loom WaS fro