头孢菌素类抗生素中间体AE活性酯的合成和密度泛函理论的研究.pdfVIP

头孢菌素类抗生素中间体AE．活性酯的合成与密度泛函理论研究 头孢菌素类抗生素中间体AE．活性酯的合成 与密度泛函理论研究 摘要 本文研究了头孢菌素类抗生素医药中间体AE．活性酯的合成工艺，通过实验确定 了最优反应条件，提高了产品质量和收率；通过量子化学计算对AE．活性酯进行密度 泛函理论研究，确定其平衡几何构型，分析电荷分布、前沿轨道成分、振动频率等， 为头孢菌素类抗生素的定量构效关系等相关理论研究提供有价值的参考。 1、本文针对AE-活性酯合成工艺的两种方法一亚磷酸三乙酯合成法和三苯基磷 回收法，通过正交设计优化确定了最佳反应条件，结果如下： 1)亚磷酸三乙酯合成法：以亚磷酸三乙酯、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚为原料， 用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂为反应的溶媒体系，用吡啶和三乙胺为催化剂合成AE 活性酯。实验表明：温度和催化剂是影响反应收率和产品质量的的主要因素，还有原 料的配比、加料顺序、混合溶剂的体积比、反应时间等也是重要影响因素。通过正交 优化确定的最佳反应条件为：反应温度5～10℃，二氯甲烷与乙腈的体积比为1：2， 反应时间2h，氨噻肟酸与二苯并噻唑硫醚的摩尔比为1：1．4。产品收率可达90．8％， 纯度／98．5％(LC)。 2)三苯基磷回收法：以三苯基磷、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚为原料制备A巳- 活性酯，是经典的传统合成方法，采用文献报道合成条件，收率可达88％。本法由于 三苯基磷价格昂贵，故成本较高，但是如果能够将原料回收将大大降低成本。本文主 要工作是在制备产品后的残液中加入双三氯甲基碳酸酯(三光气)，以三乙胺为引发剂， 经两步反应回收三苯基磷和二苯并噻唑硫醚，达到原料回收重复利用的目的。通过实 验，确定的最佳回收反应条件为：反应温度30℃，反应时间4h，三光气加入量8．9 g (与理论用量摩尔比为1．5：1)，三乙胺用量2lnL(与三光气用量成正比)。二苯并噻 唑硫醚收率可达64．2％，三苯基磷收率可达63．1％。纯度均大于98％(LC)，可以作为 合成AE．活性酯的原料，达到循环利用、降低成本的目的。 头孢菌素类抗生索中间体AE．活性酯的合成与密度泛函理论研究 通过平行实验验证了所确定实验条件的可靠性，并对所合成产品进行了纯度测试 液相色谱分析(HPLC)、红外吸收光谱分析(哟、质谱分析似S)和核磁共振氢谱分析 (1HIⅫV哏)。探讨了反应机理：氨噻肟酸在三乙胺作用下脱去羧酸的氢得羧酸根氧负离 子，此氧负离子进攻亚磷酸三乙酯的磷原子空轨道，成氧磷单键，二苯并噻唑硫醚中 的硫原子的孤对电子进攻羰基碳正离子成过渡态，氧负离子重新成羰基，由于比较容 易形成磷氧双键，使碳氧键断裂，最终脱去磷酸三乙酯得目标产物腽活性酯。 2、借助Cralmim 03计算软件，采用密度泛函理论(DFT)B3LYP方法，选取 计算和密度泛函理论研究。通过40步全优化计算确定了化合物的稳定平衡几何构型， 并在优化构型基础上进行了频率计算，对比两种不同基组，结合相关实验数据分析了 NBO电荷分布和转移、前沿分子轨道成分、自然键轨道、红外光谱等，联系药物合成 反应和药效作用机理探讨了分子结构与活性的关系。 AB活性酯由氨噻肟酸(衄’)和二苯并噻唑硫醚(DM)经硫酯化反应缩合而成， 所得稳定几何构型为AT分子片平面与M(2．苯并噻唑硫醇)分子片平面的垂直交接， 交接处删灯羧基上的C与M硫醇基上的S缩合成酪垫相连。 零点能校正分子总能量为-5．619×104eV，有较好的稳定性。前沿分子轨道分析显 示分子的主要活性部位集中在AT分子片，尤其是与噻唑环相连的氨基活性较高，与 其他生物分子作用时易发生反应。 对照比较产品的实验测试红外光谱谱图与计算模拟红外光谱谱图，特征吸收峰数 据—致，相似性较好，说明通过计算模拟研究化合物分子的振动频率分析具有很好的 可靠性。 在合成头孢类抗生素药物时，活性酯分子酯键断裂脱掉M分子片，与7-ACA中肛 内酰胺t的氨基发生作用，羰基C原子作为电子受体接受—NH2提供的电子。理论计 算可以很好的解释反应机理i 关键词：肛活性酯合成优化密度泛函量子化学计算