《HCV直接抗病毒药物（DAAs）临床研究进展.》.pdf

国际病毒学杂志2013年 12月第20卷第 6期 InternationalJournalofVimlog-~．Dec．2013，Vo1．20，No．6 HCV直接抗病毒药物 (DAAs)临床研究进展 戴容娟 综述 龚国忠 审校 【关键词】 丙肝病毒；抗病毒治疗；直接抗病毒药物 丙型肝炎病毒 (HepatitisCVirus，HCV)是引起 输血后肝炎和散发性非 甲非 乙型肝炎 的主要病 原 ¨J。据估计，全世界约有 1．85亿人感染了丙肝病 毒 J。丙肝感染多无症状且容易慢性化，慢性丙肝 En Ns3 p。 c ltaa~e 病毒感染增加了肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌及 9ty oproteins tle 死亡的风险，据估计到2020年，这些并发症将增加 两倍 J。慢性丙型肝炎的经典的标准治疗方案是 图1 HCV基因序列及酶抑制剂作用靶点 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR)，对于基因型为 2 各类 DAAs临床研究现状 2、3型的慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗 24周持 续病毒学应答率(sw )为80％以上，但对于基因型 2．1 NS3／4A蛋 白酶抑制剂： 为 1、4、5、6型慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗48 (1)丙型肝炎病毒NS3-4A丝氨酸蛋 白酶对于 周持续病毒学应答率(SVR)只有40％一50％_4J，且 病毒复制是必不可少的，是 目前研究特异性抗丙肝 病毒药物最具吸引力的靶点之一l，其分类见表 1。 干扰素及利巴韦林治疗慢性丙型肝炎有严格的适应 症、众多的禁忌症及严重的副反应、特定的给药途 NS3／4A蛋白酶抑制剂分为共价丝氨酸的底物 径，限制了其应用。针对上述情况，治疗丙肝病毒的 类似物和内切割产物类似物两大类。经典的NS3／ 小分子药物蛋 白酶抑制剂应运而生。 4A蛋 白酶抑制剂有 Telaprevir及 Boceprevir，为共价 丙型肝炎属于黄病毒科肝病毒属，包括6种基 丝氨酸的底物类似物，为第一代蛋白酶抑制剂。 因型，12种亚型，HCV含一条 RNA单正链，后者的 Telaprevir是一高效选择性的NS3／4A丝氨酸蛋 5’的非编码区包括4个茎环结构 (SL)，其中SI_2-4 白酶抑制剂，通过抑制NS3／4A蛋 白酶从而抑制病 毒复制并修复宿主针对 HCV的天然免疫应答，而 构成内部核糖体进入位点 (IRES)与40S核糖体亚 单位结合后启动HCV多聚酶的翻译 ，多聚蛋白包 HCVNS3／4A丝氨酸蛋白酶是编码多聚蛋白成为 括结合蛋白(c，E1，E2和 p7)和非结合蛋白(NS2， NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B蛋 白成熟形式的HCV NS3，NS4A，NS4B，NS5A和 NS5B)。，HCV 的基 溶蛋白性裂解和病毒复制所必需的。根据 Telapre． 因组结构及作用靶点见图 1，在组成病毒结构蛋白 vir结合(PR)治疗慢性丙型肝炎的疗效及耐受性三 的非结构蛋 白中，非结构蛋 白通过与细胞蛋 白的相 期药物临床实验研究中提示：Telaprevir对丙型肝炎 互作用在信号转导、胞内物质转运、抗细胞凋亡等方 的治疗非常重要，尤其对 l型丙型肝炎的治疗非常 面发挥了重要作用。研究表明，病毒在感染宿主细 重要。在ADVANCE的项 目研究中提示 ：在慢性丙 胞后，在细胞 内装配，蛋白酶抑制剂针对丙型肝炎病 型肝炎的初治患者中，实验组采用 PR治