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《HCV直接抗病毒药物(DAAs)临床研究进展.》.pdf
国际病毒学杂志2013年 12月第20卷第 6期 InternationalJournalofVimlog-~.Dec.2013,Vo1.20,No.6
HCV直接抗病毒药物 (DAAs)临床研究进展
戴容娟 综述 龚国忠 审校
【关键词】 丙肝病毒;抗病毒治疗;直接抗病毒药物
丙型肝炎病毒 (HepatitisCVirus,HCV)是引起
输血后肝炎和散发性非 甲非 乙型肝炎 的主要病
原 ¨J。据估计,全世界约有 1.85亿人感染了丙肝病
毒 J。丙肝感染多无症状且容易慢性化,慢性丙肝
En Ns3
p。
c ltaa~e
病毒感染增加了肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌及 9ty oproteins tle
死亡的风险,据估计到2020年,这些并发症将增加
两倍 J。慢性丙型肝炎的经典的标准治疗方案是 图1 HCV基因序列及酶抑制剂作用靶点
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PR),对于基因型为
2 各类 DAAs临床研究现状
2、3型的慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗 24周持
续病毒学应答率(sw )为80%以上,但对于基因型 2.1 NS3/4A蛋 白酶抑制剂:
为 1、4、5、6型慢性丙型肝炎病毒感染联合治疗48 (1)丙型肝炎病毒NS3-4A丝氨酸蛋 白酶对于
周持续病毒学应答率(SVR)只有40%一50%_4J,且 病毒复制是必不可少的,是 目前研究特异性抗丙肝
病毒药物最具吸引力的靶点之一l,其分类见表 1。
干扰素及利巴韦林治疗慢性丙型肝炎有严格的适应
症、众多的禁忌症及严重的副反应、特定的给药途 NS3/4A蛋白酶抑制剂分为共价丝氨酸的底物
径,限制了其应用。针对上述情况,治疗丙肝病毒的 类似物和内切割产物类似物两大类。经典的NS3/
小分子药物蛋 白酶抑制剂应运而生。 4A蛋 白酶抑制剂有 Telaprevir及 Boceprevir,为共价
丙型肝炎属于黄病毒科肝病毒属,包括6种基 丝氨酸的底物类似物,为第一代蛋白酶抑制剂。
因型,12种亚型,HCV含一条 RNA单正链,后者的 Telaprevir是一高效选择性的NS3/4A丝氨酸蛋
5’的非编码区包括4个茎环结构 (SL),其中SI_2-4 白酶抑制剂,通过抑制NS3/4A蛋 白酶从而抑制病
毒复制并修复宿主针对 HCV的天然免疫应答,而
构成内部核糖体进入位点 (IRES)与40S核糖体亚
单位结合后启动HCV多聚酶的翻译 ,多聚蛋白包 HCVNS3/4A丝氨酸蛋白酶是编码多聚蛋白成为
括结合蛋白(c,E1,E2和 p7)和非结合蛋白(NS2, NS4A、NS4B、NS5A和 NS5B蛋 白成熟形式的HCV
NS3,NS4A,NS4B,NS5A和 NS5B)。,HCV 的基 溶蛋白性裂解和病毒复制所必需的。根据 Telapre.
因组结构及作用靶点见图 1,在组成病毒结构蛋白 vir结合(PR)治疗慢性丙型肝炎的疗效及耐受性三
的非结构蛋 白中,非结构蛋 白通过与细胞蛋 白的相 期药物临床实验研究中提示:Telaprevir对丙型肝炎
互作用在信号转导、胞内物质转运、抗细胞凋亡等方 的治疗非常重要,尤其对 l型丙型肝炎的治疗非常
面发挥了重要作用。研究表明,病毒在感染宿主细 重要。在ADVANCE的项 目研究中提示 :在慢性丙
胞后,在细胞 内装配,蛋白酶抑制剂针对丙型肝炎病 型肝炎的初治患者中,实验组采用 PR治
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