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第十七章 抗生素 Antibiotics 抗菌素的发展史 1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。 1928弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。 1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。 抗菌素的发展史 1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。 1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。 1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。 1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 抗生素定义 抗生素为某些微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，可以用化学方法合成也可以采用化学方法进行结构修饰，在低浓度下可以选择性杀灭、抑制各种病原菌性微生物而对宿主不产生严重毒性 在临床应用上，多数抗生素通过抑制病原菌的生长治疗细菌感染性疾病。除了抗感染作用外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。 抗生素的来源 抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成或半合成方法制得 半合成抗生素在抗生素的研究方面已得到较大的发展。 抗生素的作用机制 （1）干扰细菌细胞壁合成 (2) 损伤细菌细胞膜 (3) 抑制细菌蛋白质合成 (4) 抑制细菌核酸合成 抗生素的分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂。抗生素的分类方法多种多样，按化学结构可分类:①β-内酰胺类；②四环类；③氨基糖苷类；④大环内酯类；⑤其他类 第一节 β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibiotics β-内酰胺类抗生素基本结构 化学结构特点 （1）分子内有一个四元的β-内酰胺环，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和； （2）与内酰胺环稠合的环上都有一个羧基； （3）β-内酰胺环羰基的α碳都有一个酰胺基侧链； （4）β-内酰胺环为一个平面结构，但两个稠合环不共平面，青霉素沿N-1-C-5轴折叠，头孢菌素沿N-1-C-6轴折叠； （5）青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S, 5R, 6R的具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳、4个旋光异构体，绝对构型是6R, 7R。 作用机制 β-内酰胺类抗生素通过抑制黏肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成 由于人体细胞没有细胞壁，β-内酰胺类抗生素对人体细胞不起作用，因而毒性很小。这是β-内酰胺类抗生素优于其他抗生素的主要原因。 一、青霉素类的构效关系 6位的侧链酰胺基团主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰胺基的α位上引入氨基、羧基和磺酸基等亲水性基团，可扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。如氨苄西林、羧苄西林、磺苄西林。 在分子中适当的部位增加立体位阻的基团，如在侧链引入立体位阻较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰胺基。因其立体位阻的影响，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。如甲氧西林。 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，虽然可被硫代酸或酰胺取代，但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理将其制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。如匹氨西林。 青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。 由于β-内酰胺的特殊结构，某些细菌会能生β-内酰胺酶，使β-内酰胺开环降解而失去抗菌活性。 过敏反应：一部分是由于在合成过程中引入蛋白多肽类杂质；主要原因是由于药物进入机体后，其降解产物——青霉噻唑和青霉稀酸与组织蛋白结合成全抗原——青霉噻唑蛋白，刺激机体产生特异性抗体IgE。 由于 β-内酰胺在强酸介质中不稳定，因此，青霉素类药物主要注射用。 1、 天然青霉素 从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到天然的青霉素共7种，有青霉素G 、青霉素K、 青霉素N、青霉素V、青霉素X、青霉素F、双氢青霉素F。其中以青霉素G的作用最强，产量最高。 天然青霉素 青霉素G Benzylpenicilli