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糖尿病药物的基石——二甲双胍 王华1945 二甲双胍自 1957 年问世，应用于临床已有 50 多年的历史，是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。近年来有多种新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是在全球使用量迅速增加的经典口服降糖药物。 二甲双胍具有良好的单药 / 联合治疗的疗效和安全性证据，以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制，还是糖尿病心血管并发症的预防，其都有明确的临床证据。因此，该药已成为全球控制糖尿病的核心药物。 二甲双胍在我国已经有近 20 年的使用经验。1995 年，FDA 正式批准二甲双胍用于治疗 T2DM，2004 年欧盟正式批准二甲双胍用于治疗 10 岁以上的儿童 T2DM。 国内外主要糖尿病指南均建议：无论患者超重与否，除非有肾损害的证据或风险，否则均应从开始就使用二甲双胍治疗，且联合治疗的方案中都应包括二甲双胍。这体现了二甲双胍在糖尿病治疗中的“基石”地位。 然而，在临床工作中，仍有部分医生和患者对二甲双胍的使用 (有效性、剂量、用法、安全性、疗效与体重的关系等) 存在误区，如因担心胃肠道反应未能发挥二甲双胍的剂量优势；因担心其损害肝肾功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。 一、临床地位与使用时机 1．治疗 T2DM 的一线首选用药：二甲双胍具有可靠的短期和长期降糖疗效，单独使用可有效降低 T2DM 患者的 FPG、PPG，可使 HbA1c 下降 1％～2％，可使中国新诊断 T2DM 患者的 HbA1c 降低 1．8％(可能含安慰剂效应)，且不受体重影响。 在相似的基线 HbA1c 条件下，最佳有效剂量 (2000 mg／d) 的降糖疗效显著强于其他口服降糖药。 二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者，联合其他口服降糖药可进一步获得明显的血糖改善 (I 级)。联合胰岛素可降低血糖、改善血脂，同时减轻胰岛素引起的体重增加，减少胰岛素用量。该药具有心血管保护作用，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。 二甲双胍的长期治疗与新诊断的 T2DM 患者及已经发生了心血管疾病的 T2DM 患者的心血管疾病发生风险下降相关 (I 级)。 二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的发生率低，胃肠道反应多为一过性，不导致肾脏损害，长期使用不增加高乳酸血症和乳酸酸中毒的风险。与其他降糖药物相比，具有更好的成本效益比 (I 级)。如无禁忌证，二甲双胍是 T2DM 药物治疗的首选药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。 2．超重或肥胖 T2DM 患者的首选用药：回顾性和前瞻性的临床研究 E15173 结果均显示，二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的 T2DM 患者中的疗效相当，因此，体重不是使用二甲双胍治疗与否的决定因素 (I 级)。无论对于超重患者还是体重正常的患者，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗 T2DM 的首选用药。 3．对于糖尿病的预防作用：二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生 T2DM 的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性。但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。 DPP 研究显示，二甲双胍干预治疗 3 年可使糖尿病的发生率降低 31％，且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳 (I 级)。IDPP 研究显示，二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险 (Ⅱ级)。2012 年 IDF 全球 T2DM 指南推荐，预防糖尿病最好选择生活方式干预，对于 IFG、年龄 60 岁的肥胖人群，可给予二甲双胍干预。 DPP 研究随访显示，生活方式干预组和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10 年内糖尿病的发生率分别降低了 34％和 18％(I 级)。 二、作用机制 1．二甲双胍的降糖作用机制：二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括： (1) 通过直接抑制肝脏的糖异生降低 FPG； (2)通过提高外周组织 (肌肉、脂肪) 对葡萄糖的摄取和利用，降低 PPG； (3) 减少小肠内葡萄糖吸收； (4) 通过抑制线粒体复合物 1 和线粒体氧化磷酸化，减少 ATP 合成，激活 AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸 B 氧化，减少脂肪合成，从而减轻 IR； (5) 改善 IS，提高胰岛 B 细胞对血糖的应答； (6) 升高 GLP-1 水平。 2．二甲双胍是