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第 七 章 线粒体疾病的遗传 第一节 人类线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，是动物细胞核以外唯一含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 mtDNA分为编码区与非编码区 编码区：保守序列，包括37个基因 线粒体基因组遗传半自主性： mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体； mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 二、线粒体基因转录特点 与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点： 两条链均有编码功能 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 mtDNA的基因之间无终止子，产生巨大的多顺反子结构 tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 碱基摆动：密码子的头两个碱基与相应tRNA上反密码子的第2个和第3个碱基互补配对，而密码子的第3个碱基（3’端）与反密码子5’端碱基的识别有一定的自由度，配对专一性相对较差，被称为碱基摆动。 三、线粒体基因组复制特点 mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。 第二节 线粒体基因的突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因 大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下 降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。 常见缺失： 8483～13459：Kearns-Sayre综合症（KSS）、缺血性心脏病 ； 8637～16073：与衰老有关的退行性疾病； 4389～14812：能量代谢受到严重破坏 。 AD或AR遗传，与nDNA有关。 第三节 线粒体疾病的遗传特点 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于 mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突 变型mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。 线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。 四、阈值效应 能引起特定组织器官功能障碍的突变型mtDNA的最少数量称阈值。 在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常，其能量缺损程度与突变型mtDNA所占的比例大致相当。 五、不均等的有丝分裂分离 * * (一)大小:为较大的细胞器,直径约0.5-1.0um (二)数目:数百至数千不等,代谢旺盛的细胞多；一般随机分布， 可自由移动，需能部位比较集中。 哺乳动物成熟红细胞: 无 精子细胞: 25个 肝细胞: 1300个