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串联质谱可筛查的遗传代谢病的临床特点 郴州市儿童医院 神经内科 刘敬 病例 女，1月22天，因“反复抽搐20天，共6次” 入院 出生后1月反复抽搐，表现为意识丧失、双眼凝视，持续10秒左右，共抽搐6次 有出生前缺氧史，否认家族及遗传病史 体重5kg，神清，精神可，心肺及腹部无异常发现，神经系统检查阴性 病例 辅助检查：脑电图及头颅核磁共振（MRI）正常 脑脊液检查：未见明显异常 血糖1.9 mmol/L Hb 97 g/L 血乳酸2.5 mmol/L（正常值：0.5 -1.6 mmol/L） 尿常规、生化、T细胞亚群、免疫球蛋白及脑脊液检查正常 病例 血串联质谱：游离肉碱（C0）、乙酰肉碱（C2）及其他多种酰基肉碱明显降低 尿有机酸分析无特异改变 初步诊断原发性肉碱吸收障碍 通过补充左旋肉碱100mg/kg/d及喂养指导，随访至今再未抽搐，体格及智力发育正常 遗传性代谢病概念 是遗传性生化代谢缺陷的总称。由于基因突变导致蛋白质分子在结构上发生缺陷，或者在蛋白质合成、分解速度上有异常，使得蛋白质功能发生改变，导致出现相应的病理生理改变和临床表现 发病机理 什么是串联质谱（MS/MS） 是一种分析技术，特定质量电荷比（质荷比）的离子化合物在第一个质谱仪被选择分离，在碰撞室进一步断裂产生的子离子在第二个质谱仪上被检测、分析。 一次处理，多重检验 高通量：每个标本2-3分钟 串联质谱筛查哪些疾病 仅仅局限有限病种50多种： 氨基酸 有机酸 脂肪酸代谢障碍 而代谢病500多种，大多疾病不能筛查。 仅仅是筛查，需要依赖其他特殊检查进一步确诊。 半乳糖血症、糖原累积症、Wilson病 及线粒体脑肌病等代谢病不能筛查 氨基酸代谢障碍 脂肪酸代谢障碍 有机酸代谢障碍 1. 典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确诊 高苯丙氨酸血症 枫糖尿症 异戊酸尿症 戊二酸血症I型 … 2. 某些项目需要鉴别 C3 ↑ 尿液有机酸分析，血/尿同型半胱氨酸，血维生素B12、叶酸测定 甲基丙二酸尿症 丙酸尿症 维生素B12、叶酸缺乏症 瓜氨酸↑ 血氨、肝功、AFP、凝血时间，血常规 瓜氨酸血症 希特林蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症 尿GC-MS 典型有机酸谱，可以确定某些有机酸尿症 甲基丙二酸尿症 戊二酸血症I型 异戊酸尿症 丙酸尿症… 部分氨基酸血症 -- 特别是尿素循环障碍 串联质谱筛查遗传代谢病的特点 发病形式： 新生儿、婴儿早期急性起病 生后2、3日起出现哺乳困难、反应差、呼吸急促，惊厥、呕吐、意识障碍 进行性神经系统损害 智力发育落后、惊厥、运动障碍等 间歇性发作，禁食、感染、发热、手术、摄入高蛋白和高脂饮食诱发，表现为呕吐、代谢性酸中毒 高氨血症 低血糖、意识障碍，甚至猝死 发病时期：从新生儿－成年，发病越早，病情越重 临床表现 神经系统---几乎均会累及 智力运动落后或倒退 惊厥 意识障碍，严重时昏迷（“病毒性脑炎”“Reye综合征”） 部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害 脑白质变性、脱髓鞘病变 肌力、肌张力异常 进行性，不可逆性 临床表现 代谢紊乱---每类疾患均有其特异的代谢改变 有机酸尿症 ---- 酮症性低血糖、 代谢性酸中毒 高氨血症 脂肪酸 ? 氧化障碍 ---- 非酮症性低血糖 临床表现 消化系统 长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐（与进食蛋白有关），特殊饮食习惯，肝功能不全或肝脏肿大、黄疸 如胆汁淤积综合征－瓜氨酸血症（II型），嗜食豆类、花生等，厌食甜食及谷类 临床表现 肌肉及其他器官 肌力和肌张力低下、进行性肌病 心肌及肾脏受损 同型半胱氨酸血症： 晶体脱位、骨骼发育异常和血管损害 临床表现 皮肤毛发异常 毛发色素减少：PKU，IVA，同型胱氨酸血症 色素沉着:甘油酸尿症 湿疹，口角糜烂及脱发：生物素酶缺乏症 致死性皮炎：甲基丙二酸血症合并同行半胱氨酸血症 临床表现 容貌及五官 甲基丙二酸尿症某些类型 容貌异常 脂肪酸代谢病 听力障碍 戊二酸尿症 1 型 大头 同型半胱氨酸血症 眼部异常 角膜浑浊，白内障，青光眼，晶体半脱位 临床表现 特殊气味 枫糖尿症 焦糖味（甜） 异戊酸血症 汗脚味 苯丙酮尿症 鼠尿味 3－甲基巴豆酰甘氨酸尿症 猫尿味 酪氨酸血症 洋白菜味 临床表现 血液系统 不明原因贫血 血小板下降 三系下降 肝脾肿大 家族史 父母近亲婚配 同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”） 同胞不明原因死亡 家族性疾病（进行性神经病变） 母亲多次自然流产史 实验室检测 治疗原则 抑制底物，特殊饮食 增加产物 补充辅酶 B族维生素 排泄毒物 左旋肉碱、甘氨酸 对症治疗 新方法 酶替代 器官移植 基因治疗 预防 遗传代谢性疾病对神经系统的损伤